抗菌药物管理对NICU 新生儿抗菌药物合理使用的影响研究

□ 卢建双 LU Jian-shuang 金小亚 JIN Xiao-ya 王楸 WANG Qiu 黄明宇 HUANG Ming-yu

新生儿早发感染为出生后72小时内发生的致病菌感染，通常起病急、进展快，新生儿败血症是早发感染中的主要类型，也是导致新生儿神经认知后遗症和死亡的重要原因。全球每10 万活产新生儿约有2202 例发生新生儿败血症，死亡率在11%至19%之间[1]。抗菌药物是新生儿感染治疗最常用的药物，临床医生使用抗菌药物时部分依据抗菌药物敏感性试验结果，绝大多数抗菌药物使用源于医生经验，即怀疑感染时开始使用抗菌药物，排除感染时停止使用。一项关于2009—2015年美国新生儿重症监护室(neonatal intensive care units，NICUs)早产儿早期使用抗生素的研究发现[2]，早产儿抗菌药物使用率近年来持续处于较高水平，但不同医疗机构之间抗菌药物使用情况差异很大，绝大多数早产儿在出生后几天内接受过抗菌药物治疗，甚至在住院期间接受过多次抗菌药物治疗。Joseph Schulma 等[3]也发现NICU 每年新生儿感染性疾病发病率差异无统计学意义，但抗菌药物使用存在巨大差异，以上研究均说明NICU 普遍存在抗菌药物过度使用或误用情况。新生儿处于微生物群和免疫系统发育的独特和关键时期，早期抗菌药物使用不仅易引发耐药菌滋生，也会影响母乳喂养，造成儿童期喘息、肥胖、自身免疫和生态失调[4]。早产儿作为新生儿的特殊群体，抗菌药物不当使用更可对其构成独特的健康威胁，抗菌药物暴露的增加与患儿迟发性败血症、坏死性小肠结肠炎、侵入性念珠菌病、慢性肺病、视网膜病变、脑损伤和死亡相关[5-6]。

2013年，美国疾病控制与预防中心宣布抗菌药物耐药是对公共卫生的全球威胁。由此全球掀起了遏制耐药菌国家行动计划，其中抗菌药物管理项目(antimicrobial stewardship program，ASP)是以处方限制与药师预授权、及时反馈策略为核心，多种辅助策略组合的抗菌药物管理模式，已成为抑制细菌耐药的重要措施，且在较多医疗机构取得成功[7]，但是关于新生儿ASP 实施和评估的研究尚不足。

为了加强我院NICU 抗菌药物的合理使用的管理，本研究回顾性审查了过去1年的抗菌药物使用方案，以确定可以安全减少抗菌药物使用的领域，根据相关指南和专家共识[8-9]，我院NICU 早发感染经验性用药主要为青霉素和第三代头孢菌素。本研究选用早发感染经验性用药作为研究对象，制定抗菌药物管理方案，探讨抗菌药物管理方案对于优化新生儿早发感染经验性使用抗菌药物的效果。

资料与方法

1.对象与方法。利用我院医院感染管理系统、电子病历系统以及杏林医院感染实时监控系统收集抗菌药物使用以及病历资料相关信息。以2022年1月1日温州医科大学附属第一医院院内感染管理处针对新生儿科实施抗菌药物管理方案为节点，分别收集方案实施前后抗菌药物使用情况。选取温州医科大学附属第一医院2021年1月1日—12月31日入住NICU 的新生儿为对照组(n=1258)，采用常规抗生素使用管理模式，包括抗菌药物分级管理、抗菌药物处方点评、及时正确的病原学送检。将2022年1月1日—12月31日住院的新生儿作为观察组(n=1313)，采用抗菌药物管理方案管理，包括：(1)建立儿科医生、院感医师、临床药师组成的抗菌药物管理团队，参照相关指南及专家共识[8-9]，制定个体化临床实践指南，明确早发感染抗菌药物使用及停用指针(见图1)，统一感染性疾病诊断标准。后采用宣教学习并考核，使所有医务人员熟练掌握个体化临床实践指南；(2)信息化抗菌药物管理系统：对已有的抗菌药物信息管理系统根据新生儿特点进行个性化完善。除已有的抗菌药物权限、特殊使用级抗菌药物会诊、联合用药监控、微生物标本送检外，新嵌入早发感染高危新生儿管理标准(见图1)，明确新生儿抗菌药物个性化用药指针；(3)院感医师每周监督抗菌药物使用病例并反馈；(4)专家团队对新生儿抗菌药物使用进行定期处方点评。纳入标准：2021年1月1日—2022年12月31日入住NICU的新生儿。排除标准：病历资料不完整。

图1 高危新生儿早发感染处置流程

2.评价指标。主要评价指标包括：两组住院患儿抗菌药物使用率(antibiotics's utilization ratio， AUR)，出院患儿抗菌药物使用强度(antibiotics use density， AUD)、1000 个住院日抗生素治疗天数(DOT/1000PDs)、抗菌药物使用时间。次要指标包括：两组新生儿呼吸机使用天数、住院天数、均次住院费用。整个研究期间，保留新生儿医师自主选择治疗方案的权利。住院患儿抗菌药物使用率＝住院患儿抗菌药物使用人数／同期住院患儿人数×100%。抗菌药物使用强度=抗菌药物消耗量(累计DDD 数)×100/同期收治患儿人天数。同期收治患儿人天数=同期收治患儿人数×同期患儿平均住院天数。

3.统计学方法。采用统计学软件SPSS 22.0 进行数据分析，计量资料若符合正态分布，采用±s 表示，不符合正态分布采用中位数M(P25，P75)表示，两组间采用t检验或非参数Mann-Whitney U 检验，计数资料采用频数(百分率)表示，组间比较采用卡方检验，p＜0.05 提示差异有统计学意义。

结果

1.两组新生儿一般情况。本次纳入研究的两组新生儿，在性别、体重、1 分钟Apgar 评分以及感染例数上差异无统计学意义(p＞0.05)。观察组平均胎龄为38.30(36.20，39.50)周，小于对照组的平均胎龄38.50(36.60，39.50)周，差异有统计学意义(p＜0.05)，见表1。

表1 新生儿基本情况

2.两组抗生素使用情况比较。结果提示，观察组的三项抗菌药物使用率（头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦钠、青霉素）、头孢哌酮舒巴坦钠使用率、抗菌药物使用天数均明显低于对照组，差异有统计学意义(p＜0.05)。观察组头孢他啶使用率明显高于对照组，差异有统计学意义(p＜0.05)。两组青霉素的使用率差异无统计学意义(p＞0.05)。观察组的抗菌药物使用强度以及1000 个住院日抗生素治疗天数较对照组下降，见表2。

表2 新生儿抗菌药物使用情况[n(%)]

3.两组患儿治疗情况比较。两组患儿在住院时间、住院费用、呼吸机使用时间上差异均无统计学意义(p＞0.05)，见表3。观察期间，两组患儿一个月内的再入院率均为0.00%。

表3 患儿治疗情况比较[M(P25, P75)]

讨论

新生儿早发感染是生后72 小时内发生的感染，总体发病率不高，但是一旦发病，病情极易进展，甚者会给患儿带来多脏器功能衰竭、死亡等严重后遗症。西方国家最常使用氨苄西林+氨基糖苷类(主要是庆大霉素)作为新生儿早发感染的经验性用药，因氨基糖苷类具有耳毒性，我国有关部门已明确规定在年龄低于6 岁小儿禁用氨基糖苷类，故而我国的新生儿早发感染抗菌药物一线用药为第三代头孢菌素和氨苄西林(或青霉素)[9]。我科早发感染经验性用药主要为头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶以及青霉素，因早发感染诊断无特异性，需结合围产高危因素、临床表现及实验室检查等综合考虑，由此NICU 存在较多非必要的抗菌药物使用，亟需在NICU开展抗菌药物管理项目(antimicrobial stewardship program，ASP)，故此次我院新生儿科开展抗菌药物管理方案管理新生儿早发感染的一线经验性用药，结果表明该方案科学合理避免更多新生儿过早暴露于不必要的抗菌药物，并且未增加患儿住院时间、住院费用等不良结局。

新生儿早发感染临床表现无特异性、病原学培养阳性率低，无特异性的诊断指标，故而新生儿抗菌药物的使用，往往基于临床医生的经验性判断，通常在产前或产时对怀疑有感染危险因素的新生儿进行病原学检查的同时使用抗生素进行预防性治疗，只有小部分抗生素的使用是针对已证实的感染，由此引起各NICU 的抗菌药物使用率存在较大的差异。新生儿在生命早期过多且不必要的暴露于抗菌药物，不仅会增加耐药菌的定植[10]，也可引起较多早期或晚期并发症，包括新生儿坏死性小肠结肠炎、代谢和免疫发育障碍以及肠道微生物组学的改变[10-12]。

研究表明我国目前新生儿早发败血症致病微生物以大肠埃希菌和无乳链球菌为主[13]，故我院新生儿重症监护室选用青霉素、第三代头孢菌素加或不加β-内酰胺酶抑制剂作为新生儿早发败血症组为一线抗菌药物组合。尽管第三代头孢菌素抗菌谱更广，但是引起新生儿坏死性小肠结肠炎等严重并发症发生率、诱导耐药菌产生以及继发真菌感染可能性也更高，故规范正确的管理早发感染新生儿抗菌药物的使用，不仅可以最大化降低患儿死亡率，且能遏制抗生素滥用带来的副作用。

ASP 是美国感染病协会(infectious diseases society of america，IDSA)和美国医疗保健流行病协会(society for healthcare epidemiology of america，SHEA)联合提出的抗菌药物合理使用和耐药控制的抗菌药物管理方案，对改善抗菌素使用，最大限度地减少抗菌素耐药性的出现和传播具有重大影响。近年来，越来越多医疗机构采取多部门合作的综合管理措施促进抗菌药物的合理使用，并取得了明显成效。其中，加强信息化管理是必不可少的技术基础，它可以为抗菌药物管理策略的有效落实提供保障。Gustavsson 等研究[14]表明优化抗生素管理后，抗生素治疗天数由287DOT/1000PDs 减少到了197DOT/1000PDs，且新生儿的死亡率并未增加。英国一家新生儿重症监护室通过实施计划—执行—研究—行动(PDSA)周期循环后，抗生素治疗天数由干预前的347DOT/1000PDs 下降到干预后的198DOT/1000PDs，且新生儿年死亡率和坏死性小肠结肠炎的发生率也达到历年最低[15]。Astorga 等[16]将高危感染新生儿的抗菌药物(氨苄西林以及青霉素)的使用时间设定成48 小时自动停止，每位患儿的总剂量减少了35%，每位患儿每天的剂量减少了25%。印度一家NICU 的研究显示，通过对新生儿败血症实施抗菌药物管理措施，降低了第三代头孢菌素的抗菌药物使用强度[17]。在中国北京儿童医院重症监护室实施每周一次的抗生素查房讨论后，总抗生素使用率由94.4%降至74.2%[18]。Lamba 等人[19]建立多学科抗菌药物管理团队，并在研究过程中实施多个计划—执行—研究—行动循环，最终使晚发败血症的抗生素更加合理规范。以上研究表明在NICU 建立ASP 不仅能减少不必要抗生素的使用，且不会给新生儿带来不利的后果。

新生儿早发感染的诊断缺乏特异性，临床医生需掌握的疾病诊断标准及用药指针较复杂，在繁忙的临床工作中，容易因个人经验的不同造成用药指针的偏差，故本次研究采用抗菌药物管理模式，联合信息化抗菌药物信息管理系统，发挥临床药师在抗菌药使用中的指导作用，规范院感科专职人员的督查，克服不同临床医生在抗菌药物合理应用知识方面的弱点，对新生儿高危感染抗菌药物使用进行规范化管理。此次研究表明我院干预前后新生儿重症监护室的两组的抗菌药物使用率分别为26.95%和25.06%，感染患儿所占比例分别为20.91%和22.01%，表明3%～6%的患儿仍可避免抗菌药物暴露，这部分患儿可能为具有高危因素但最终确诊无感染新生儿，因新生儿感染临床症状以及实验室检查无特异性，此部分新生儿的抗菌药物暴露较难规避，Liao 等人研究2008—2010年我国61 家医院住院新生儿抗生素使用率为 68.7%[20]，明显高于我院新生儿重症监护室的抗菌药物使用率，提示我院新生儿重症监护室抗菌药物使用率的降低空间有限，这可能也是此次总体抗菌药物使用率以及青霉素使用率尚未降低，头孢哌酮钠舒巴坦钠使用率降低的同时头孢他啶使用率明显升高的原因，未来可能需要进行更多的探索以提高感染的检出技术。

采用抗菌药物管理模式后，头孢哌酮钠舒巴坦钠的使用率由原来的20.51%降为10.89%，头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢他啶和青霉素的三项抗菌药物使用率由26.39%降低为23.00%，头孢他啶的使用率由6.04%升高为13.33%，干预后抗菌药物使用强度从9.65DDD 下降至9.00DDD，1000个住院日抗生素治疗天数也从328.80 DOT/1000PDs 下降至268.53 DOT/1000PDs，表明实施抗菌药物管理方案后，目标抗菌药物的使用率降低，也控制了抗菌药物使用强度，头孢哌酮钠舒巴坦钠大部分被头孢他啶所替代，减少了β-内酰胺酶抑制剂的过度使用，而两组住院时间、呼吸机使用天数、住院费用差异无统计学意义。表明我院新生儿重症监护室尽管抗菌药物使用率不高，但抗菌药物的合理选择上仍存在不足，此次抗菌药物管理方案科学合理的实施，优化了新生儿抗菌药物的合理使用，并且未增加新生儿的不良结局。

总之，新生儿抗菌药物管理方案的实施不仅能减少不必要抗菌药物暴露，也能使抗菌药物的选择更加合理化，且没有观察到不良后果。本次研究局限在于：(1)只观察了1年的数据，需要进一步监测，以保证该管理方案的持续性；(2)尚未对抗菌药物停用时间进行限定，需要探索更多的管理方法，进一步优化抗菌药物的疗程；(3)此次未对特殊级抗菌药物进行干预。