孤独症及CHD8引入特教医学基础教学研究

陈建兴　陈慧媛　王怀栋　刘春辉

摘 要：特殊教育医学基础是特殊教育专业本科生的专业核心课程之一。虽然在讲解特殊儿童与遗传学基础部分时，教材及课堂上会提供一些疾病的案例，但没有随着疾病的研究现状进行更新，且无法满足特殊教育专业本科学生的专业素质培养需求。因此，本文以孤独症及其关键风险基因CHD8作为案例进行梳理，引入特殊教育医学基础教学，替换或补充教材中的个别非经典案例或缺少案例之处。建立更加与时俱进的特殊教育专业医学基础课程教学体系，使该课程的教学更突出专业特色，为特殊教育专业的学生学习及老师教学提供一定的帮助。

关键词：孤独症；CHD8；特殊教育医学基础；教学；应用

中图分类号：G642  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2023）08-0103-04

孤独症，又名自闭症，全称为自闭症谱系障碍。孤独症是一种由大脑差异引起的发育障碍。有些孤独症由已知的差异造成，比如一些遗传原因，其他原因尚不清楚。孤独症的多种原因共同改变了人的正常的发育模式[1]。

CHD8是编码染色质域解旋酶DNA结合蛋白（Chromodomain-Helicase-DNA-binding protein， CHD）第8个成员的基因，其编码产物CHD8特征为一个SNF2样结构域和brahma、kismet两个染色质组织修饰结构域，后两个结构域是CHD家族所共有的[2]。CHD8已被证明在转录调控、表观遗传重塑、促进细胞增殖和调节RNA合成等几个过程中发挥作用。CHD8基因的等位基因变异与自闭症谱系障碍（ASD）有关，其选择性剪接导致多个转录本变体的出现[3]。

特殊教育医学基础课程，是特殊教育专业的一门必修课程，也是特殊教育的专业核心课程之一，重点在于学习和掌握特殊儿童教育，尤其是身心障碍儿童教育的医学基础知识[4]。本课程的主要内容包括视觉障碍、听觉障碍、言语障碍、肢体障碍、智力障碍、精神发育障碍等身心障碍儿童的生理与病理特点、发病基础、流行病学、检查手段与评估方法和研究新进展等。通过本课程的学习，使特殊教育专业的学生从遗传学、解剖学、生理学、病理学的角度认识和揭示身心障碍儿童出现缺陷的原因、相关疾病的临床特点及治疗康复手段，科学地认识缺陷与儿童身心发展之间的关系、医学与特殊教育的关系，从而更好地为特殊儿童提供预防、教育、康复、职业训练等领域的综合服务。

特殊儿童与遗传学基础是特殊教育医学基础课程中很重要的一部分内容，这是因为特殊儿童的身心存在发展性障碍，对这些障碍性疾病的医学诊断常常需要探究相关的遗传因素，而且了解遗传学的基本知识及遗传学在医学领域的运用，对了解发展性障碍疾病发生的生命物质基础以及探索预防、干预和根治此类疾病的发生发展都有积极的意义。特殊儿童与遗传学部分的内容是以遗传学的基本概念为基础，进一步从分子遗传学和医学遗传学的角度理解基因、染色体及遗传病与特殊儿童的关系。

由于特殊教育相关专业的本科生高中阶段多为文科生，之前学习的遗传学基础并不深厚，而且又经过了两三年的时间，许多知识已经遗忘，所以许多特殊教育专业的本科生在学习特教医学基础课程特殊儿童与遗传学部分的内容时，常感到很吃力，感觉一些机理的相关内容十分晦涩难懂。为使特殊教育专业的学生能够更好理解比较深奥晦涩的遗传学知识，使本课程的教学内容更具体化形象化，在教学过程中引入孤独症病理特征及孤独症的关键风险基因CHD8，将该基因的结构和功能、突变和表达调控、产物的作用机理作为实例给学生讲授遗传学的基础理论知识并做出适当的延伸，将有利于提高特教专业学生的遗传学基础知识的理解和运用，同时提高学生学习的积极性，促进实用技能的掌握。然而，在常规的特殊教育医学基础课程教学中，很多教师并不会以某一具体致病基因为实例讲授特殊儿童与遗传学基础部分的内容，这在很大程度上导致该部分内容抽象晦涩难懂，学生学习的积极性和学习效率都不高。本文以《特殊教育的医学基础》[5]为例，将孤独症及孤独症关键风险基因CHD8，引入高等学校特殊教育专业特殊教育医学基础课程教学，特别是将基因的结构和功能、表达调控、突变和表达产物的作用机理等内容作为重点渗透到该课程教学中，为提高特教专业学生对孤独症发生的理解、提高学生对遗传学的基本知识的理解能力及遗传学在医学领域的实际运用能力、提高学生综合学习能力等方面的研究探索提供一定的基础。

1 在特殊兒童障碍的遗传学基础章节的应用

1.1 遗传病的特征

人的遗传结构与人所处的环境相互作用的平衡被破坏，人就会产生疾病。遗传病即是遗传物质的改变所引起的疾病，但遗传病的出现，环境因素起着非常重要的作用。有些遗传病的发病需要环境因素不同程度的作用。从发病原因来看，遗传病分为3大类：（1）遗传因素决定发病。这类遗传病完全由遗传因素决定，不受环境因素影响；（2）基本由遗传因素决定发病。这类遗传病基本上由遗传因素决定，但需要一定的环境诱因才能发病；（3）遗传因素和环境因素都有作用[6]。两个因素在疾病的发生过程中都有作用，遗传因素所发挥作用的大小称为遗传率。

目前认为，少数孤独症的发病是由特定的基因变异造成的，属于上述遗传病的第1类；大多数孤独症既有一定的遗传因素作用，也与环境因素的作用有关，属于上述遗传病的第2和第3类。根据不同研究的结果来看，孤独症的遗传率范围在38%～90%。在讲授遗传病的特征时，可以孤独症作为例子进行讲解。

1.2 特殊儿童遗传病的分类

确定遗传病的病因分类，才能分析该病的遗传基础。在分析特殊儿童残疾性的遗传基础时，根据遗传物质的变化可将病因分为5大类：（1）单基因遗传病。起因于基因突变，存在有纯和杂合的情况。该类疾病通常呈现特征性的家系传递格局。根据患病突变所在的染色体和显隐性，可细分为：常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X染色体连锁显性遗传病、X染色体连锁隐性遗传病和Y染色体连锁遗传病等；（2）多基因遗传病。许多常见的疾病和畸形，有复杂的病因，即需要涉及遗传基础和环境因素的共同作用才能发病。并且，该类疾病的遗传基础不是一对基因，而是涉及许多对基因；（3）染色体病。指由染色体数目或结构改变所导致的疾病。由于染色体及区段承载的基因数目较大，染色体病涉及了较多的基因，所以该类疾病通常表现为先天发育异常，患者常表现为复杂的综合征；（4）线粒体病。线粒体DNA上的基因突变导致这类遗传病的出现。因为线粒体是严格遵循母系遗传的，因此，这类疾病通过母亲进行遗传；（5）体细胞遗传病。指体细胞中遗传物质的改变所导致的疾病。体细胞中遗传物质的改变并不向后代传递[7]。

从SFARI GENE数据库2023年4月更新的最新数据来看，有1137个基因，17个拷贝数变异（CNV）位点被收录。根据以上特殊儿童遗传病的分类，孤独症属于第1-3类遗传病。

2 在基因的遗传基础章节的应用

2.1 基因的结构

基因是特定的核苷酸序列。不同基因大小各异。通常，一个表达基因含编码区和非编码区。编码区被分割成不同的区段，称为外显子。外显子之间的序列称为内含子。

在讲授基因的结构时，以CHD8作为例子进行讲解。图1是CHD8基因的结构模式图（www.ncbi.nlm.nih.gov），由图1可以看出，CHD8有38个外显子，37个内含子。第一个外显子之前的区域为非转录区，为启动子和转录相关元件识别的区域。

2.2 基因的功能

基因具有生物学功能、细胞学功能和发育上的功能等功能。

在讲授基因的功能时，可以以CHD8作为例子进行讲解。这是因为，现已证明，CHD8在转录调控、表观遗传重塑、促进细胞增殖和调节RNA合成等方面都发挥作用。另外，CHD8所调控的一些基因在神经发育、细胞周期、Wnt/β-连环蛋白信号转导、染色体结构以及RNA加工等过程中表达丰富。

2.3 基因的表达

基因所包含的遗传信息通过转录和（或）翻译产生相应的具有功能的RNA或者蛋白质的过程，即为基因表达。通常情况下，基因表达的产物以蛋白质为主，有少部分的产物为功能性的RNA。基因表达的检测，可以以蛋白质为目标进行检测，也可以通过检测RNA的转录情况进行检测。

在讲授基因的表达时，可以以CHD8作为例子进行讲解。图2为CHD8在正常人体各组织中的转录表达情况（www.ncbi.nlm.nih.gov）。从图2可以看出，CHD8在大脑、淋巴结、卵巢、皮肤、睾丸和甲状腺中表达较高[8]。

2.4 基因的突变

基因所在的DNA分子中的碱基的编码信息具有可遗传和可变异两个基本特点。基因突变即生物体基因组DNA分子某些碱基顺序发生改变。从基因突变导致的分子上的变化来看，基因突变分为移码突变、歧义突变、无义突变、剪切位点的突变等。基因突变的类型包括缺失、重复、插入、插入和缺失以及单核苷酸变异（SNV）等。基因突变可能会改变基因原有的功能，导致基因原有的遗传性状发生改变或出现新的性状。并且，通常基因突变是有害的，可导致各种遗传病的出现。

在讲授基因的突变时，可以以CHD8作为例子进行讲解。图3为目前已报道的CHD8的突变情况。从图3来源的网站上的信息（www.ncbi.nlm.nih.gov）可知，CHD8突变的临床意义[9]来看，临床意义矛盾的突变有38个，良性的突变有107个，可能是良性的突变有262个，未确定临床意义的突变位点有434个，可能是致病性的突变有51个，致病性的突变有127个；CHD8突变包括移码突变49个、歧义突变460个、无义突变58个、剪切位点的突变20个、非编码RNA 1个、UTR 6个；CHD8突变的类型包括缺失74处、重复57处、插入和缺失7处、插入35处、SNV 839处。

3 在染色体的遗传基础章节的应用

染色体是基因的载体。细胞遗传学的主要研究对象是染色体。染色体的遗传研究，以核型分析和染色体畸变分析最为常见。核型分析即确定生物体核型（指一个细胞内全套染色体的形态特点及数目）的分析。染色体畸变包括染色体结构和数目的改变。常见的染色体结构的改变有缺失、重复、倒位和易位。染色体数目的改变包括非整倍体和三倍体2种类型。

在进行该章的教学，在讲授染色体畸变的染色体结构内容时，可以用CHD8基因的变异部分的内容作为例子来进行讲解。如上一部分所叙述的内容，CHD8基因的突变，存在许多的缺失、重復、插入等变异。从图3来源网站上的信息（www.ncbi.nlm.nih.gov）来看，小于50bps（碱基对）的短变异有938处，大于等于50bps的结构变异有16处。

4 在遗传病的物质基础章节的应用

遗传物质改变导致遗传病的发生。遗传病发生的物质基础是基因和染色体的物质变化，特殊儿童残疾表现型提示着某种遗传病因的存在。临床上所见的各种病状和体征，如发育不良、智力低下、四肢畸形等，其形成的基础，常可追溯至细胞形态和代谢、基因表达等的异常，但其本质都是基因或染色体的异常。

如前所述，孤独症是一种常见的儿童疾病，其大多数的发病机制尚不清楚，但是，有许多病例报道与遗传有关。作为孤独症高风险基因之一，带有CHD8突变的人近90%患孤独症。而且，从上述基因的遗传基础章节和染色体的遗传基础章节内容来看，CHD8都可以作为很合适的例子在特教医学基础相关章节的教学中予以应用。

5 结束语

身心存在着发展性障碍，是特殊儿童的特殊性所在，而对于障碍性疾病的医学诊断常常需要探究其遗传因素。了解遗传学的基本知识以及遗传学在医学领域的运用，对我们了解障碍性疾病发生的生命物质基础以及探索根治和预防此类疾病的发生都有积极的意义。本文以特殊教育的医学基础课程为基础，阐述孤独症及其关键风险基因CHD8在高等学校特殊教育专业特殊教育医学基础课程教学中的应用，特别是将基因的结构和功能、表达、突变和染色体遗传中的应用等内容渗透到该课程的重要内容的教学中，为提高学生对遗传学的基本知识的理解能力及遗传学在医学领域的实际运用能力，提高特教专业学生对孤独症发生的理解，提高学生的综合学习能力等方面的研究探索提供一定的基础。

参考文献：

〔1〕刘贤，林穗方，陈文雄，等.中国儿童孤独症谱系障碍患病率Meta分析[J].中国儿童保健杂志，2018， 26（04）：402-406+429.

〔2〕吴景烔，韩莹莹，徐洪.多功能基因CHD8与孤独症谱系障碍及其机制研究进展[J].生理科学进展，2017，48（06）：441-444.

〔3〕Chen X， Chen T， Dong C， et al. Deletion of CHD8 in cerebellar granule neuron progenitors leads to severe cerebellar hypoplasia， ataxia， and psychiatric behavior in mice[J]. Journal of Genetics and Genomics， 2022， 49（09）： 859-869.

〔4〕辛吉陳.特殊教育专业师范生职业发展的叙案研究[J].西部学刊，2023，11（08）：126-130.

〔5〕张婷，赵汤琪.特殊教育的医学基础[M].北京大学出版社，2011.

〔6〕曾秀存，朱燕.人类常见遗传性疾病的遗传方式、特征表现及防治方法[J].河西学院学报，2013，29（05）：66-69.

〔7〕曹忠蕾.基于统计学习的儿童遗传病的分类预测[D].上海师范大学，2022.

〔8〕Kerschbamer E， Arnoldi M， Tripathi T， et al. CHD8 suppression impacts on histone H3 lysine 36 trimethylation and alters RNA alternative splicing[J]. Nucleic Acids Res. 2022， 50（22）：12809-12828.

〔9〕S. Niranjana Murthy， A.， Thangalazhi Balakrishnan， S. & Nallur B.， R. Integrated in silico functional analysis predicts autism spectrum disorders to be burdened by deleterious variations within CHD8 core domains and its CHD7-binding motif[J]. Netw Model Anal Health Inform Bioinforma， 2022， 11： 33.