玫瑰痤疮相关阵发性潮红和持久性红斑的治疗进展

芦铭惠，张润田，林碧雯，宋翠豪

（1.解放军总医院第一医学中心皮肤科，北京，100853；2.北京中医药大学东直门医院皮肤科，北京，100029）

玫瑰痤疮（Rosacea）是临床常见的一种面部慢性炎症性皮肤病，表现为面中央隆凸部为主的阵发性潮红、持久性红斑及面颊、口周或鼻部毛细血管扩张、丘疹或丘脓疱疹[1]，伴或不伴眼部症状以及主观症状如灼热、刺痛、干燥或瘙痒等。包括红斑毛细血管扩张型，丘疹脓疱型，肥大增生型和眼型。

一项针对708名患者的调查显示[2]，有60.9%和69.2%的患者认为阵发性潮红和持久性红斑是红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮最令人烦恼的症状。二者所导致的“醉酒状”面容使部分患者出现社交恐惧，抑郁焦虑评分显著升高[3]，严重影响患者的心理生理健康。然而该症状反复发作的特点造成临床上治疗的困难，治疗效果与患者满意度较差。本文基于此，对目前玫瑰痤疮的相关阵发性潮红和持久性红斑的治疗进展作一综述。

1 红斑的机制

玫瑰痤疮的发病机制尚不明确，目前认为阵发性潮红和持久性红斑的发生主要与LL-37有关。皮肤在受到紫外线、微生物、精神因素等刺激后，触发Toll样受体2（Toll-like receptor-2，TLR2），使抗菌肽被激肽释放酶5（kallikrein-5,KLK-5）切割为其活性形式LL-37。LL-37除杀菌作用外,还能促进炎性因子，诱导血管生成及炎症反应。LL-37促进炎性因子激活肥大细胞释放基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase,MMP-9），MMP-9可激活KLK5产生更多LL-37，进入恶性循环；同时LL-37还可通过反式激活表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR),促进角质形成细胞迁移,诱导血管内皮生长因子合成,发挥血管扩张和血管新生效应[4]，导致持久性红斑；此外，LL-37还会激活内皮细胞，促进CD4+T细胞的迁移，导致局部的炎症反应，出现面部潮红的症状[5]。

2 治 疗

2.1 一般治疗

日常加强防晒、保湿，注意避免刺激性因素。保湿霜可以减少因皮肤屏障受损导致的水分流失，缩小持续性红斑的面积，有研究表明，保湿霜内添加抗氧化成分如棕榈酸糠醇和生育酚，可以迅速改善潮红症状[6]。面部冷热交替（如寒冷、高温、热饮食）导致的血管舒缩也会加剧阵发性潮红的发作。在饮食中避免辛辣、高温、含有酒精和肉桂醛的食物，同时增加锌的摄入[7]。最新研究发现，咖啡因摄入量也与女性患玫瑰痤疮的风险呈负相关，饮用咖啡人群患病率较非饮用人群降低，故玫瑰痤疮患者日常可饮用非加热式咖啡[8]。此外，要注意改变生活方式，做好面部保湿、防晒，减少刺激面部血管的机会，从而有效预防玫瑰痤疮的发生。

2.2 外用药物治疗

2.2.1 α 肾上腺素受体激动剂

α肾上腺素受体激动剂可选择性激活皮肤血管上的α受体，收缩血管，改善面部红斑。α1和α2受体分布于不同的血管平滑肌，但对皮肤小血管的收缩作用无差别。1%盐酸羟甲唑林乳膏属于α1肾上腺能受体激动剂，在使用后1小时内可显著缓解面部持续性红斑长达12小时。在一项II期、随机、双盲、平行组研究中[9]，中度至重度持续性红斑的玫瑰痤疮患者随机接受浓度为0.5%、1.0%或1.5%的羟甲唑啉药膏或对照剂，每日1次或2次，使用后1小时临床医生红斑评分（clinician's erythema assessment,CEA）与受试者自我评分（subject self-assessment,SSA）均下降1级，持续28天后观察到一致的药代动力学曲线，证明其可长期使用。其不良反应发生率较溴莫尼定低，1%至3%的使用者会出现涂抹部位皮炎、瘙痒、红斑恶化和疼痛。其最严重的不良反应为基底细胞癌，发生率为1.3%[10]。羟甲唑啉可能导致心血管瓣膜增生，对于患有心血管疾病患者应慎用[11]。

酒石酸溴莫尼定凝胶是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，Anderson等[12]统计发现，0.33%的溴莫尼定局部用药30分钟观察到红斑减轻，在3至6小时内红斑面积达到最小，连续使用3个月后，红斑出现总体减少。但也有研究显示其不良反应较为明显，可能导致红斑加重。在一项为期52周的研究中，276名酒渣鼻受试者每天使用浓度0.33%溴莫尼定凝胶治疗一次，分别有10%和8%的人出现了面部潮红或红斑的加重[13]。对于减少持续性红斑，Zuuren等[14]meta分析结果显示，局部使用溴莫尼定具有高确定性证据，羟甲唑啉有中确定性。

2.2.2 β 受体阻滞剂

β受体阻滞剂通过阻断皮肤动脉血管平滑肌上的β2肾上腺素能受体而导致血管收缩，减少红斑[15]。除收缩血管外，还能抑制炎症、促进创面修复。常用的非选择性β受体阻断剂是噻吗洛尔。META分析表明[16]，普萘洛尔和卡维地洛对减轻红斑和潮红最有效，迅速控制症状；噻吗洛尔预后更好，可缩短红斑与毛细血管扩张的持续时间[17]。Mokadem等[18]研究发现，噻吗洛尔对红斑性毛细血管扩张性玫瑰痤疮较丘疹性玫瑰痤疮治疗效果更佳，毛细血管扩张病例平均改善率最高（50%），其次是红斑（41.38%），特别是非炎症性的面部红斑。

2.2.3 抗纤溶药物

局部使用氨甲环酸是黄褐斑的常规治疗方法，但有研究表明，氨甲环酸具有改善血管扩张、抑制血管生成的作用[19]，可用于治疗毛细血管扩张型玫瑰痤疮或出现持续性红斑的患者。Najla等[20]对5名毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者每月进行5mg氨甲环酸皮内微注射，所有患者均观察到红斑评分降低，毛细血管扩张的改善维持了至少3个月。也有研究[21]对红斑毛细血管扩张型患者分别使用氨甲环酸溶液微针和湿敷治疗，评分分别下降80%与70%，微针组疗效持续了4个多月。

2.2.4 抗生素

根据流行病学调查，毛囊蠕形螨可能是玫瑰痤疮的发病因素之一，在毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者中，其感染者超过正常人群的3-8倍[22]。毛囊蠕形螨可以堵塞毛孔，破坏角质层，调节炎性因子高表达，导致患者出现玫瑰痤疮炎症性的潮红[23]。一项对于甲硝唑和伊维菌素疗效的随机双盲实验发现，针对毛囊蠕形螨引起的玫瑰痤疮，伊维菌素和甲硝唑在治疗1个月后均显著改善患者的红斑，但主观评分方面，患者报告伊维菌素治疗对于灼热、瘙痒改善更明显[24]。

2.3 激光治疗

2.3.1 强脉冲激光(intense pluses light，IPL)

IPL可使血管内发生热膨胀，阻塞血管使之萎缩，达到改善毛细血管扩张的效果；其对于红斑和毛细血管扩张的疗效可维持至少6个月。Liu等[25]对于两型各15例玫瑰痤疮患者均使用IPL进行治疗，毛细血管扩张型患者中有10例皮损改善评分＞50%，其中五例＞75%；而丘疹脓疱型患者中没有患者皮损改善评分＞75%，＞50%的仅有5例。Luo等[26]对260位毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者每4周一次IPL治疗，随访两年结果显示IPL组治疗总有效率达95.33%，且复发率(8.41%)低于对照组(48.33%)。与IPL治疗相关的红肿(9.7%)在一周内消退，色素沉着(1.9%)在3个月内消退。

2.3.2 脉冲染料激光(pulsed dye laser，PDL)

PDL作为最常用的激光疗法之一，作用机制为激光产生的大量热量被血液中的氧合血红蛋白选择性吸收，使血管内及血管周围的组织凝固性坏死，封闭异常扩张的血管，从而改善毛细血管扩张症状。Kelly等[27]对5只小鼠进行PDL照射后，小鼠的小动脉与小静脉直径均收缩，16.7%的血管完全闭合。Bernstein等[28]对20例毛细血管扩张型玫瑰痤疮进行3次间隔1个月的PDL治疗，其红斑的平均改善率为53.9%。与IPL相比，PDL对血管的作用更精准，对于治疗毛细血管扩张长期疗效稳定，但发生紫癜、色素沉着、色素减退等不良反应的概率更高。治疗引起的出血点使许多患者难以接受，可通过较长脉宽(≥6ms)来尽量减少或清除。

2.3.3 钇铝石榴石激光(Nd：YAG)

Nd：YAG激光主要用于红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的治疗，破坏扩张的毛细血管同时诱导真皮胶原重塑[5]。Piccolo等[29]对21名患者在一个月内进行两次Nd：YAG激光治疗，能量密度为20J/cm2，结果显示面部红斑减少了50%至80%。对于PDL和1064nm Nd:YAG激光的疗效比较的META分析结果显示[30]，Nd;YAG组病人的主观满意率为91.4%，较PDL组的88.6%高，而两组的临床改善评分、疼痛评分无显著性差异。常见的不良反应为萎缩性瘢痕，根据最新的研究发现[31]，可先通过Nd-YAG激光治疗减少较大的血管扩张，再以IPL治疗减少面部潮红以及未处理的微小和浅表血管，预防瘢痕发生。与任何其他非联合激光治疗相比，这种联合技术显示出了更好的疗效。

2.4 肉毒毒素

肉毒毒素的作用机制为抑制乙酰胆碱的释放，同时抑制肥大细胞脱颗粒，从而减轻潮红与炎症性红斑，研究报道的肉毒毒素剂量从1-6U/cm2不等，治疗1-3次，结果均有明显改善。Luque等[32]对三位红斑毛细血管扩张型患者皮下注射肉毒毒素15 to 50IU，结果与基线相比红斑减少了60%至75%，且无副作用。Kim等人[33]将24名受试者随机分为干预组和安慰剂组，分别在双颊皮内注射15 U肉毒毒素和生理盐水，结果显示肉毒毒素注射组红斑指数明显降低，皮肤弹性显著改善。Dayan等人[34]对9名玫瑰痤疮患者进行的研究也获得了类似的结果，注射20U治疗4周后，肉毒毒素治疗组观察到面部红斑持续改善。但肉毒毒素尚无统一的剂量、疗程等治疗规范，其安全性与使用宜忌仍需进一步的实验探索与临床验证。

2.5 抗幽门螺杆菌治疗

皮肤微生物群对调节炎症和免疫反应至关重要，最近的研究表明，皮肤会受到胃肠道微生物组的影响[35]。在各类型的玫瑰痤疮中，最常提到的合并症是胃肠道疾病。研究表明，一些皮肤微生物通过TLR2异常激活先天免疫系统。TLR2表达后，可通过细胞因子、趋化因子、蛋白酶和促血管生成因子的表达引发红斑、毛细血管扩张和炎症[36]。运用抗生素治疗玫瑰痤疮可能会在抑制皮肤局部炎症的同时，调节肠道菌群，但这一说法尚未得到验证。尽管抗生素治疗可能在短期内有效，但大多数皮肤病都与微生物群的长期紊乱有关，且长期使用广谱抗生素会导致耐药菌株的出现、更多的不良反应的发生和患者依从性的问题，因此这种治疗策略可能不是最佳的。一些研究发现，局部应用益生菌可能会直接影响皮肤微生物群和免疫反应，通过恢复细胞因子的健康平衡来改善皮肤屏障功能，减少炎症。此外，口服益生菌可以调节肠道微生物，并间接影响皮肤状况[37]，或许会为临床治疗玫瑰痤疮持久性红斑提供新的方向。

2.6 羟钴胺注射治疗

高水平的一氧化氮（nitric oxide,NO）可控制平滑肌收缩并引起血管扩张，而羟钴胺是所有一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）亚型的有效抑制剂，具有NO结合作用和有效的NOS抑制作用，故其可能对于毛细血管扩张与面部持续性红斑起到治疗效果。Huang等[38]对13名患者注射1至2mg的羟钴胺，发现其30分钟内面部红斑评分明显改善，减少面部红斑的效果至少持续2至6天，未观察到不良反应。但其相关研究较少，仍需更多的实验及临床验证。

2.7 褪黑素治疗

褪黑激素是调节睡眠周期的主要激素，它具有细胞保护、免疫调节和抗凋亡作用。目前，褪黑素在皮肤科方面的系统应用最常用于特应性皮炎和黄褐斑。褪黑素对于玫瑰痤疮的治疗机制可能是通过其抗炎和血管生成作用。在围绝经期女性中（15例玫瑰痤疮女性和15例年龄相仿的健康女性）玫瑰痤疮患者血清褪黑激素值显著降低，其下降浓度与绝经综合征的严重程度呈正相关[39]。

3 小 结

目前针对玫瑰痤疮持续性潮红与毛细血管扩张的机制尚不明确，本文结合国内外最新的研究进展对其治疗方法进行了归纳总结，以期拓展临床的诊疗思路。除加强患者教育与日常护理以外，在使用外用药时可能会出现红斑反弹，临床应用需谨慎。针对轻至中度的红斑及扩张的毛细血管，局部外用药或口服药物可作为一般治疗。激光与注射治疗对于顽固性红斑及毛细血管扩张疗效更佳，但需要就剂量和方案达成共识，以使治疗标准化。