聚乙二醇干扰素α-2a 对慢性乙型肝炎患者肝功能与肝纤维化指标的影响

唐静煜

（扬州市第三人民医院感染病科，江苏 扬州 225125）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）是指机体受乙型肝炎病毒（HBV）的持续感染导致肝脏发生炎症和（或）肝纤维化的慢性疾病，常见临床症状有乏力、食欲减退、肝掌、肝脾肿大等，随着病情的发展，可转变为肝癌或肝硬化，对患者的生命安全造成严重威胁[1]。临床治疗CHB 常用的抗病毒药物为恩替卡韦，该药物属于鸟嘌呤核苷类似物，可抑制HBV 复制，改善肝脏炎症，但有研究显示，长期应用单一药物容易导致药物耐药突变，影响疗效，且停药后病情易复发[2]，为了进一步提高治疗效果，临床多联合用药。聚乙二醇干扰素α-2a 作为干扰素分子与聚乙二醇分子的复合物，具有相对持久的病毒学应答率，对CHB 患者具有免疫调节与抗病毒双重作用[3]。基于此，本研究旨在探讨聚乙二醇干扰素α-2a 联合恩替卡韦对CHB 患者临床指标、肝功能及肝纤维化指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取扬州市第三人民医院2018 年10 月至2021 年10 月收治的48 例CHB 患者，依据随机数字表法分为两组，各24 例。对照组中男、女患者分别为13、11 例；年龄19~70 岁，平均（43.52±10.12）岁；病程2~31 年，平均（19.15±5.42）年。观察组中男、女患者分别为14、10 例；年龄20~69 岁，平均（44.61±10.23）岁；病程3~30 年，平均（19.24±5.14）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。诊断标准：参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[4]中CHB 的诊断标准。纳入标准：均符合上述诊断标准者；近1 年内未接受过抗病毒或免疫调节剂治疗者；特异血清病原学诊断结果显示乙型肝炎e 抗原（HBeAg）呈阳性者；无长期饮酒史者等。排除标准：对本研究使用药物过敏者；合并恶性肿瘤者；失代偿期肝硬化者等。本研究经扬州市第三人民医院医学伦理委员会批准，且患者均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法两组患者均进行护肝、免疫调节药物治疗及饮食指导，此外，给予对照组患者恩替卡韦片（北京百奥药业有限责任公司，国药准字H20193077，规格：0.5 mg/片）口服治疗，0.5 mg/次，1 次/d。在对照组的基础上给予观察组患者聚乙二醇干扰素α-2a 注射液（上海罗氏制药有限公司，国药准字SJ20150056，规格：180 μg∶0.5 mL）皮下注射，180 μg/次，1 次/周。两组患者均持续治疗1 年后评估疗效。

1.3 观察指标①临床指标。采集患者空腹肘静脉血2 mL，离心（3 500 r/min，15 min）后取血清，采用全自动生化分析仪[罗氏诊断产品（上海）有限公司，型号：cobas 8000 c 702]检测患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，使用酶联免疫吸附法测定患者血清HBeAg 水平，使用聚合酶链反应法测定患者血清乙型肝炎病毒基因（HBV-DNA）水平，记录两组患者ALT 复常率、HBeAg血清转换率、HBV-DNA 转阴率（＜5×102copies/mL）及HBeAg 转阴率。②肝功能指标。分别于治疗前后采集两组患者血样，采集、血清处理方法同①，采用全自动生化分析仪（同①）检测两组患者血清总胆红素（TBiL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）水平。③肝纤维化指标。采血、血清制备方法同①，使用酶联免疫吸附法检测患者血清层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ -C）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、透明质酸（HA）水平。④不良反应发生率。记录两组患者治疗期间恶心、腹泻、发热等发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计数资料包括临床疗效与不良反应总发生率，以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料包括肝功能指标与肝纤维化指标，经S-W 法检验符合正态分布，以(±s) 表示，采用t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组患者ALT 复常率、HBeAg 血清转换率、HBV-DNA 转阴率、HBeAg 转阴率均显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者肝功能指标比较与治疗前比，治疗后两组患者血清ALT、TBiL、AST 水平均显著降低，且观察组更低；ALB 水平显著升高，且观察组更高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肝功能指标比较(±s)

表2 两组患者肝功能指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。TBiL：总胆红素；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALB：白蛋白。

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2.3 两组患者肝纤维化指标比较与治疗前比，治疗后两组患者血清肝纤维指标水平均显著降低，且观察组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者肝纤维化指标比较(μg/L，±s )

表3 两组患者肝纤维化指标比较(μg/L，±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。Ⅳ -C：Ⅳ型胶原；LN：层粘连蛋白；PC Ⅲ：Ⅲ型前胶原；HA：透明质酸。

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2.4 两组患者不良反应比较治疗期间，对照组中2 例患者有恶心症状、2 例患者有腹泻症状、1 例患者有发热症状，不良反应总发生率为20.83%（5/24）；观察组中2 例患者有恶心症状、3 例患者有腹泻症状、3 例患者有发热症状，不良反应总发生率为33.33%（8/24），两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.949，P＞0.05）。

3 讨论

目前，临床治疗CHB 患者主要目标是抑制HBV 复制、改善患者肝功能、减少肝脏纤维组织增生、延长患者生存时间等。恩替卡韦是临床治疗CHB 的一线用药，口服后可以在体内代谢为三磷酸盐，竞争性地抑制HBV多聚酶的自然底物三磷酸脱氢鸟嘌呤核苷，高选择性抑制HBV多聚酶活性，能够强效抑制病毒复制，且长期应用可改善肝硬化患者组织学病变，然而长期用药会引起耐药性问题，难以实现持久的免疫应答[5]。

聚乙二醇干扰素α-2a 是干扰素α-2a 与聚乙二醇的复合物，是一种具有生物活性的长效干扰素，具有调节免疫功能与抗病毒的双重作用，且其半衰期长，可获得相对持久的应答作用[6]。本研究结果显示，观察组患者ALT 复常率、HBeAg 血清转换率、HBV-DNA 转阴率、HBeAg 转阴率均显著高于对照组，提示聚乙二醇干扰素α-2a 联合恩替卡韦治疗CHB 能够有效改善患者临床指标，提高治疗效果。恩替卡韦对HBV-DNA 多聚酶有抑制作用，能够阻止病毒核酸合成，抑制病毒复制，减轻机体肝组织的炎症坏死程度；聚乙二醇干扰素α-2a 作为聚乙二醇与干扰素互相结合后形成的一类新型长效干扰素，不仅具有调节机体的免疫功能、抑制HBV 复制及清除HBV 的能力，还增加了分枝状的聚乙二醇多聚物，能够使聚乙二醇干扰素α-2a 在患者血液中大量积聚，有利于维持血药浓度的稳定，延长了药物作用时间[7]。

HBV 的持续复制导致机体免疫系统功能紊乱，而在淋巴细胞清除病毒的同时，会间接损伤肝细胞，引发肝细胞的炎症反应与肝纤维化进程加快。本研究结果显示，与治疗前比，治疗后两组患者血清ALT、AST、TBiL、Ⅳ -C、LN、PC Ⅲ、HA 水平均降低，且观察组显著低于对照组，ALB 水平均升高，且观察组显著高于对照组，表明聚乙二醇干扰素α-2a 联合恩替卡韦治疗可有效恢复CHB患者的肝功能，延缓肝纤维化的发生和发展。Toll 样受体（TLR）4 是机体重要的信号传导通路，能够特异性识别受体蛋白，在感染初期与免疫细胞接触后增加免疫应答，并启动细胞内核转录因子-κb（NF-κb）信号传导通路。恩替卡韦能够抑制HBV 对TLR4 的上调作用，降低NF-κb 的活化，从而有效改善CHB 患者肝功能，逆转肝脏的纤维化进程。聚乙二醇干扰素α-2a 通过诱导MyD88（TLR 信号级联放大系统中的重要成分）而抑制HBV 复制，MyD88被聚乙二醇干扰素α-2a 诱导产生后，增强NF-κb 活性，从而抑制HBV 转录[8]。聚乙二醇干扰素α-2a 能激活被感染肝细胞内抗病毒蛋白基因，从而合成多种抗病毒蛋白，提高特异性T 淋巴细胞功能，改善Th1 和Th17 细胞水平，控制机体免疫调节，进而减轻炎症刺激，减少肝组织受到的损伤，从而阻滞肝组织纤维化，控制肝纤维化进程[9-10]。此外，两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，恩替卡韦安全性良好，不良反应多为恶心、腹泻等轻微的消化系统症状；聚乙二醇干扰素α-2a 最常见的不良反应为流感样症候群（发热、乏力、恶心等），一般情况下减少用药剂量即可自行缓解。

综上，聚乙二醇干扰素α-2a 联合恩替卡韦治疗CHB能够有效抑制机体HBV 复制，改善患者肝功能，减少肝脏纤维组织增生，且不会明显增加不良反应，安全性良好，但由于本研究样本量较少，后续仍需扩大样本量进一步研究，以证实本研究结论。