张开泰 丁明罡 周景想 方崇涛 张婷婷
青岛市中医医院(市海慈医院),青岛大学附属青岛市海慈医院(山东青岛 266033)
心力衰竭主要表现为呼吸困难、疲乏、活动受限以及液体潴留等,是患者住院和死亡的主要原因之一,严重威胁人类的生命健康以及生活质量。临床将左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF) < 40%称为射血分数降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)[1-2],射血分数降低性心力衰竭的治疗是心衰治疗的难点和关键,其治疗主要包括改善预后的“新四联”药物,以及传统的改善症状用药包括利尿剂、扩血管、强心药物等,尽管临床效果肯定,但容易导致对药物的长期依赖以及不良反应突出[3],患者尽管接受了规范化的治疗,但其5 年生存率仍不足50%,而许多研究表明,在西医治疗的同时加入中医药治疗,可有助于改善患者的症状、减轻西药不良反应[4]。心力衰竭属于中医“水肿”“喘证”“痰饮”等范畴,其病位在心,同时涉及肺、脾、肾、肝等脏器[5]。根据五脏功能辨病施治,运用五行生克关系,从心脾相生出发,以脾为枢机达到治疗心力衰竭的目的[6],有研究显示运用四君子汤加减治疗心衰气虚痰瘀证[7]以及射血分数正常性心衰,临床效果明显。四君子汤出自《太平惠民和剂局方》,书中载“荣卫气虚,脏腑怯弱。心腹胀满,全不思食,肠鸣泄泻,呕哕吐逆,大宜服之”,用以益气健脾[8],而有关其在治疗射血分数降低性心衰气虚血瘀证的临床研究方面,尚无相关报告。因此本研究选用四君子汤加味治疗射血分数降低性心衰。旨在通过循证医学的研究方法探讨加味四君子汤治疗本病的临床疗效,为临床治疗提供科学的依据。
1.1 一般资料选取2021 年9 月至2022 年9 月在青岛市中医医院(市海慈医院)急诊科、心内科住院治疗的射血分数降低性心衰气虚血瘀证患者106 例作为研究对象。将其随机分为对照组和观察组,两组患者均为53 例,其中对照组53 例患者中,男36 例,女17 例,年龄(61±7.76)岁,其中46 例患有高血压,21 例患有糖尿病,30 例患有陈旧性心肌梗死,15 例患有扩张性心肌病;观察组男38 例,女15 例,年龄(63±6.35)岁,其中48 例患有高血压,20 例患有糖尿病,31 例患有陈旧性心肌梗死,13 例患有扩张性心肌病;两组患者的血压、血糖等合并症比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院伦理委员会批准,由患者本人或其家属签署知情同意书。
1.2 纳入标准西医纳入标准参考中国心力衰竭诊断和治疗指南2018 和人民卫生出版社第九版内科学中射血分数降低性心力衰竭的诊断标准[1-2]。气虚血瘀证的辨证标准参考《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[9]、《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10],主要症状包括喘息、气短、乏力、心悸;兼症包括自汗、下肢水肿、面色或口唇紫绀;舌紫暗,伴瘀点或瘀斑、脉涩或结代。符合2 项主要症状,或1 项主要症状及2 项兼症,同时参考舌脉,即可诊断。
1.3 排除标准(1)急性冠脉综合征患者;(2)急性心力衰竭患者;(3)妊娠期、哺乳期妇女;(4)恶性肿瘤患者、严重肝肾功能障碍者;(5)近期参加其他临床试验或目前服用其他中药者;(6)对中药过敏者;(7)精神障碍疾病患者;(8)沟通困难以及拒绝配合者。
1.4 治疗方法参照2021ESC 急慢性心力衰竭指南[11],两组患者均予以钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂达格列净[12-13],血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotension receptor neprilysin in‑hibitor,ARNI)沙库巴曲缬沙坦[14-15]、β 受体阻滞剂美托洛尔缓释片、醛固酮受体拮抗剂安体舒通、利尿剂(呋塞米)常规抗心衰药物治疗[16-18]。观察组在西医常规治疗的基础上予以加味四君子汤,组方如下:党参24 g,白术12 g,茯苓12 g,炙甘草9 g,黄芪30 g,丹参24 g,川芎12 g,当归12 g,桂枝12 g,生姜9 g。由青岛市中医院中药房提供,由煎药机煎药后将药物浓缩分成2 袋,每袋200 mL,每次1 袋,2 次/d,饭后1 h 温服。两组疗程均为10 d,同时积极治疗患者合并症。
1.5 观察指标(1)心功能指标:N 末端脑钠肽前体(NT-proBNP),治疗前后所有患者于清晨抽取空腹静脉血。并分别于治疗前后由两位具有5 年以上从业经验的超声科医生采用迈瑞彩色多普勒超声检测左室射血分数(LVEF)。(2)中医证候积分,根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定证候积分表,由研究人员分别于治疗前后进行评估,积分表由气短、乏力、心悸、气喘、胸闷或胸痛、自汗、下肢水肿、紫绀、少尿9 个症状组成,每个症状根据无-0 分,轻-2 分,中-4 分,重-6 分,分别予以计分,量表的总计分为证候的积分。(3)6 分钟步行试验(six-minute walking test,6MWT),根据患者的耐受程度及操作指南,分别记录治疗前后6MWT结果。(4)明尼苏达心力衰竭生活质量调查表(minnesota living with heart failure questionnaire,MLHFQ)共21 题,每题根据严重程度分为0-无,1-很轻微,2-轻微,3-稍明显,4-明显,5-很明显,共0~105 分,评分越低,则生活质量越好。(5)Lee 氏心衰计分,分别于治疗前后由研究人员对两组进行评分,计分表包含呼吸困难、肺部啰音、水肿、肝大、颈静脉、胸片异常6 个项目,根据其严重程度分别计0、1、2、3、4 分,积分越高,心衰越重。
疗效判定:(1)显效,心功能提高2 级以上,或心衰症状明显改善,基本控制。(2)有效,心功能提高1 级,但不及2 级者,心衰症状得到改善。(3)无效,心功能提高不足1 级,或心衰临床症状未见缓解。总有效率=(显效数+有效数)/每组总例数×100%。
安全性观察,治疗前后分别检测两组患者的肝肾功情况,期间观察并记录出现低血压、头晕等不良反应的发生情况。再住院率,随访两组患者6 个月内再次住院的情况并计算再住院率。
1.6 统计学方法采用SPSS 20.0 统计软件进行数据处理,计量资料符合正态分布,采用(±s)表示,组间比较采用t检验;计数资料以例表示,比较采用χ2检验;P< 0.05 为差异有统计学意义。
2.1 治疗前后两组患者NT⁃proBNP、LVEF、中医证候积分的比较治疗前,两组患者NT-proBNP、LVEF、中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者的NT-proBNP、中医证候积分较治疗前均有好转(P< 0.05),且观察组中医证候积分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),而观察组NT-proBNP 较对照组比较差异无统计学意义(P> 0.05),LVEF 较治疗前比较差异无统计学意义(P> 0.05),见表1。
表1 两组患者治疗前后NT-proBNP、LVEF、中医证候积分水平比较Tab.1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups of patients before and after treatment ±s
表1 两组患者治疗前后NT-proBNP、LVEF、中医证候积分水平比较Tab.1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups of patients before and after treatment ±s
注:▲治疗前两组患者的NTpro-BNP、LVEF(%)、中医证候积分比较差异无统计学意义(t=0.284,P=0.776;t=0.826,P=0.410;t=-0.110,P=0.912)。a,治疗后两组患者的NT-proBNP、中医证候积分较治疗前好转,差异有统计学意义(t=9.098,P < 0.05;t=9.056,P < 0.05;t=5.174,P < 0.05;t=12.049,P < 0.05),LVEF较前比较,差异无统计学意义(t=-0.689,P=0.491;t=-2.543,P > 0.05);b,治疗后,观察组较对照组NTpro-BNP、LVEF(%)比较差异无统计学意义(t=-0.580,P=0.563;t=-0.957,P=0.340),观察组中医证候积分较对照组降低,差异有统计学意义(t=7.153,P < 0.05)
中医证候积分(分)27.58±6.89▲21.18±5.78a 27.73±7.16▲14.58±3.42ab组别对照组(n=53)观察组(n=53)时间治疗前治疗后治疗前治疗后NTpro-BNP(pg/mL)8037.13±3731.43▲3216.24±978.18a 8279.01±3844.08▲3329.24±1026.81ab LVEF(%)26.01±7.19▲27.03±7.99a 24.84±7.37▲28.45±7.20ab
2.2 治疗前后两组患者的6MWT、MLHFQ 评分以及Lee 氏计分比较两组患者治疗前,6MWT、MLHFQ 评分、Lee 氏计分比较差异均无统计学意义(P> 0.05)。治疗后两组患者的MLHFQ 评分、Lee 氏计分较治疗前均显著降低,差异有统计学意义(P< 0.05),且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P< 0.05)。治疗后,两组患者6MWT 较治疗前均升高(P< 0.05),且观察组高于对照组(P<0.05),见表2。
表2 两组患者的6MWT、MLHFQ 评分、Lee 氏计分比较Tab.2 Comparison of 6MWT,MLHFQ score,and Lee's score between the two groups of patients ±s
表2 两组患者的6MWT、MLHFQ 评分、Lee 氏计分比较Tab.2 Comparison of 6MWT,MLHFQ score,and Lee's score between the two groups of patients ±s
注:△治疗前两组患者的6MWT、MLHFQ评分、Lee氏计分水平,差异无统计学意义(t=-0.479,P=0.632;t=1.049,P=0.296;t=-0.670,P=0.504);★治疗后两组患者的6MWT较治疗前均提高,差异有统计学意义(t=-3.752,P < 0.05;t=-6.905,P < 0.05),☆且观察组高于对照组,差异有统计学意义(t=-3.425,P < 0.05);★治疗后两组患者的MLHFQ评分、Lee氏计分均较前降低,差异有统计学意义(t=16.327,P < 0.05;t=30.371,P < 0.05;t=13.096,P < 0.05;t=22.899,P < 0.05);☆且观察组MLHFQ评分、Lee氏计分低于对照组,差异有统计学意义(t=16.964,P < 0.05;t=9.291,P < 0.05)
Lee氏计分(分)13.09±1.31△9.71±1.33 13.26±1.28△7.22±1.42★☆组别对照组(n=53)观察组(n=53)时间治疗前治疗后治疗前治疗后6MWT(m)237.47±78.73△318.03±105.18★230.24±86.41△393.07±119.84★☆MLHFQ评分(分)67.77±4.66△55.47±2.89★66.88±4.01△45.33±3.24★☆
2.3 两组患者的临床疗效比较观察组患者的临床总有效率(90.56%)高于对照组患者(75.47%,差异有统计学意义P< 0.05),见表3。
表3 两组患者的临床疗效比较Tab.3 Comparison of the clinical efficacy of the two groups 例
2.4 安全性观察治疗期间两组患者均脱落3例,肝肾功能均无明显变化;观察组出现再发心绞痛1 例,头晕1 例,心力衰竭加重1 例,而对照组出现心力衰竭加重3 例,头晕2 例,低血压1 例;观察组不良事件的发生率为5.66%,较对照组18.32%低(χ2=4.296,P=0.038)。
2.5 两组患者的再入院情况随访6 个月内,观察组再次入院率为11.03%,低于对照组的31.76%(χ2=6.718,P=0.009)。
射血分数降低性心衰患者约占心力衰竭的50%,即使其接受了规范化的西医治疗,其远期的生存率仍然很低,因此针对HFrEF 治疗的临床研究显得格外重要[16]。近年来中西医结合治疗心力衰竭,取得了不错的临床疗效,优于单纯的中医或西医治疗。心衰之本为心气亏虚,气虚则不能推动血液以及津液的正常运行,进而产生瘀血、痰浊、水湿等病理产物,其证候演变规律为“气虚血瘀证→痰瘀互结证→气阴两虚血瘀证→阳虚水泛血瘀证”,而气虚血瘀证作为疾病的早期阶段,对于疾病的发展方向具有重要意义[19],因此选择HFrEF 气虚血瘀证作为临床研究对象。《灵枢·厥病》中载“厥心痛,心痛甚者,脾心痛也。”指心前区疼痛,多由脾脏之病上承于心而发。《灵枢·经脉》载“足太阴之脉…其支者,复从胃别上膈,注心中”,指脾经支脉终入心,明确指出心脾经络相通。从藏象学说来看,在功能上,心主行血,脾主统血,血液的运行除了靠心气的推动作用外,还依赖于脾气的统摄作用。根据五行理论,二者属相生关系,心阳温煦属火,脾主运化属土,心阳可助脾运,若心火不降,母病及子,则中焦脾土火衰,不能腐熟水谷;而脾虚气滞,子盗母气,运化失常,水液代谢失常,水饮凌心,则心阳更虚;脾失健运,则化源不足,心失所养,心脏气血不足,鼓动乏力,导致血液瘀滞,因此补脾子可养心母,所以在心力衰竭的发病过程中心脾两脏的关系最为紧密[20]。唐代医家孙思邈在《备急千金要方》中明确记载“心劳病者,补脾以益之”,明确提出了调脾以治心的治疗方法。清代医家程钟龄在《医学心悟》中记载了用归脾汤治疗气血虚弱所致的心痛、心悸等病证。由此可见,益气健脾,从脾治心,为历代医家所倡导。国医大师邓铁涛教授在多年的临床实践中提出了“心衰从脾论治”的观点[21]。而四君子汤作为益气健脾的代表方剂,临床研究中有其治疗心衰的相关报道,管惠静等[7]研究显示四君子汤加减对慢性心衰气虚痰瘀证患者具有良好的辨证治疗效果。此外尚有关于四君子汤合丹参饮联合常规西药在治疗射血分数正常心衰气虚血瘀型的报道,研究显示其可以有效缓解患者的临床症状,改善心功能、改善生活质量及预后,较单纯西医治疗更具优势。而关于四君子汤在射血分数降低性心衰方面的应用尚未见相关报道。
加味四君子汤以四君子汤为基础,党参(代人参)、黄芪皆为补气之品,以补心气,促进血液的正常运行。气为血之帅,血为气之母,心气虚则无力推动血液运行,导致血行瘀滞,清.吴仪洛在《本草从新》中载“丹参补心,祛瘀生新……功兼四物”,是以加用丹参活血化瘀,同时为防诸药温燥,加当归润燥补血活血;为防气机雍遏,故加川芎行气活血,心衰病患者多有心阳不振,以及下肢水液潴留的表现,加桂枝可以温心阳以化水湿,白术、茯苓健脾渗湿,生姜温胃以行水气。脾胃得健,气血生化有源,使心气得补,气血得行,水液得利,其症自缓。射血分数降低性心衰患者的临床症状明显,严重影响了患者的生活质量,因此改善患者的临床症状,提高患者的生活质量是管理射血分数降低性心力衰竭患者的首要目标。本研究结果表明,加味四君子汤联合常规西药治疗后,患者的中医证候积分、明尼苏达心力衰竭生活质量调查表积分、Lee 氏心衰计分降低,且改善效果均优于单纯的常规西药治疗组,6 分钟步行试验也较对照组明显增加,其安全性亦高于对照组,表明加味四君子汤等够明显改善射血分数降低性心衰气虚血瘀证患者的临床症状,提高患者的生活质量,具有较好的临床疗效及安全性。因此,可作为临床中射血分数降低性心力衰竭气虚血瘀证患者的治疗选择之一。研究显示两组患者治疗后NT-proBNP 较前改善,但观察组较对照组并未显示出优势,且两组患者治疗后LVEF 较前变化不明显,可能与观察时间相对较短有关。本研究样本量较小,观察指标尚不完善,中医证候评价结果存在一定的主观性,可能对试验结果造成偏差,且研究过程中未记录患者治疗前后西药剂量的变化情况。因此今后还需要在本研究的基础上进一步完善,开展大样本、多指标、合理设计的随机对照试验,以验证其有效性,使其更好地服务于临床。