西黄丸联合复方苦参注射液对乳腺癌术后化疗患者的疗效

郭玮,马志强,帅丙帅

(河南大学第一附属医院 乳腺甲状腺外科二病区,河南 开封 475001)

乳腺癌是临床常见恶性肿瘤之一,占女性恶性肿瘤的23%,且发病率逐年增长,对女性健康造成极大威胁[1]。目前临床多以手术治疗为主,但术后仍有部分患者易复发、远处转移。研究报道,术后辅助化疗可一定程度减少癌细胞转移、肿瘤复发风险,但化疗药物毒副作用较大,严重者可造成肝、肾、心等器官功能损伤[2]。中医将其归为“乳岩、乳疮”等范畴,认为其病因为气滞血瘀,应遵循活血益气、清热解毒、软坚散结、扶正祛邪的治疗原则[3]。西黄丸是由乳香、牛黄、没药、麝香等中药材制成,具有清热解毒、软坚散结、合营消肿的作用。复方苦参注射液是白土茯苓、苦参、山慈菇、何首乌、五灵脂等中药材提取制成的中成药制剂,具有清热解毒、散结止痛之效。近年来,中医在治疗乳腺癌方面具有独特优势,备受医者关注。基于此,本研究选取78例乳腺癌术后辅助化疗患者,旨在探讨西黄丸联合复方苦参注射液对乳腺癌术后化疗患者氧化应激及免疫功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将河南大学第一附属医院2021年3月至2022年12月收治的78例乳腺癌术后辅助化疗患者作为研究对象,以随机数字表法分为研究组、对照组,各39例。对照组年龄35～67岁,平均(50.89±5.12)岁;疾病类型为黏液癌3例、浸润性导管癌30例、浸润性微乳头状癌4例、浸润性小叶癌2例;发病部位为左乳23例,右乳16例;临床肿瘤-淋巴结-血道转移(TNM)分期:ⅡA期21例,ⅡB期10例,ⅢA期4例,ⅢB期3例,ⅢC期1例。研究组年龄36～68岁,平均(52.02±5.23)岁;疾病类型为黏液癌4例、浸润性导管癌29例、浸润性微乳头状癌5例、浸润性小叶癌1例;发病部位为左乳18例,右乳21例;TNM分期:ⅡA期23例,ⅡB期8例,ⅢA期3例,ⅢB期 4例,ⅢC期1例。本研究经河南大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。两组一般资料(年龄、疾病类型、发病部位、症状、TNM分期)均衡可比(P>0.05)。

1.2 入组及排除标准

(1)入组标准:符合乳腺癌临床诊断标准[4],乳腺肿块、乳晕、乳头异常、质硬、非妊娠期乳头溢液、多为单发等,经细胞学、病理学、X线片检查确诊;符合中医正虚毒炽证辨证标准,症状为肿块扩大、溃后愈坚、精神萎靡、面色苍白、晦暗、食少纳差、渗流血水、剧痛或不痛,舌脉象为舌紫、苔黄、有瘀斑、濡脉;年龄在70岁以下;行乳腺癌改良根治术;TNM分期Ⅱ～Ⅲ期;预计生存期≥6个月;患者、家属知情并签署同意书。(2)排除标准:合并免疫功能缺陷者;合并重要器官(心、肾、肝)功能不全者;依从性差,化疗不耐受者;处于妊娠、哺乳期者;既往有放化疗史者;卡氏功能状态评分<70分;已发生远处转移者;对本研究药物成分过敏者。

1.3 治疗方法

两组术后均行化疗治疗。化疗方案:蒽环类联合环磷酰胺续灌紫杉醇类。蒽环类:表柔比星85～100 mg·m-2或多柔比星脂质体30～35 mg·m-2。环磷酰胺500～600 mg·m-2。紫杉醇类:多西他赛75～100 mg·m-2或紫杉醇(白蛋白结合型)235～260 mg·m-2。静脉滴注,每周期为21 d,每周期用药1次,蒽环类联合环磷酰胺治疗4个周期后续灌紫杉醇类4个周期。Her-2扩增型患者后4个周期联合曲妥珠单抗靶向治疗,首剂6 mg·kg-1,之后4 mg·kg-1,与后4个化疗周期同步,每21 d用药1次。

对照组在此基础上接受复方苦参注射液(山西振东制药股份有限公司,国药准字Z14021231)治疗,于复方苦参注射液20 mL内加入生理盐水250 mL稀释后,静脉滴注,每日1次,1个化疗周期连续注射5 d,停药2 d,连续治疗8个周期。

研究组在对照组基础上接受西黄丸(山西振东安欣生物制药有限公司,国药准字Z14020894)治疗,每次3 g,每日2次,治疗周期、时间同对照组。

1.4 观察指标

1.4.1病情控制率(disease control rate,DCR)

统计对比两组DCR率。完全缓解(complete response,CR)为病灶消失,肿瘤标志物正常,持续时间≥4周;部分缓解(partial response,PR)为病灶最大径减少≥30%,持续时间≥4周;病情稳定(stable disease,SD)为最大径减少<30%,或增大<20%;病情进展(progress disease,PD)为最大径减少>20%,出现新病灶或恶化[5]。

1.4.2肿瘤标志物、氧化应激指标

采集两组治疗前后空腹静脉血3 mL,离心(半径8 cm,3 000 r·min-1,10 min)取上清液,采用全自动生化分析仪(SL200A,汉天鹰医疗)、电化学发光法测定两组肿瘤标志物指标[癌抗原125(cancer antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)]水平;用酶联免疫吸附试验检测两组氧化应激指标[丙二醛(malonaldehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)]。

1.4.3免疫功能指标

治疗前后采集两组空腹静脉血2 mL,置于真空采血管(含抗凝剂)内,采用溶血法去红细胞,行细胞直接免疫标记;采用流式细胞仪(Agilent,NovoCyte D2040R)检测T淋巴细胞亚群(CD8+、CD3+、CD4+/CD8+)及自然杀伤细胞(natural killer cells,NK)水平。

1.4.4血清相关因子指标

治疗前后采集两组空腹静脉血3 mL,取一半血液样本采用全自动血液分析仪(BC-5380,迈瑞)检测血小板(platelet,PLT)、白细胞(white blood cell,WBC)水平;取剩余血液样本做离心处理,操作方法同1.4.2),采用多功能酶标仪、双抗体夹心ELISA法检测白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.4.5毒副反应发生情况

治疗期间观察并记录两组贫血、脱发、白细胞下降、恶心呕吐、肝功能异常的发生情况。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 DCR

研究组DCR(79.49%)低于对照组(56.41%)(P<0.05)。见表1。

表1 两组DCR比较(n,%)

2.2 氧化应激、肿瘤标志物指标

与治疗前相比,治疗后各组CA125、CEA、MDA水平均下降,SOD水平均上升,其中研究组更为显著(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后氧化应激、肿瘤标志物比较

2.3 免疫功能指标

与对照组相比,治疗后研究组NK、CD3+、CD4+/CD8+较高,CD8+较低(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较

2.4 血清相关因子指标

与对照组相比,治疗后研究组IL-2、PLT、WBC水平较高,IL-6水平较低(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清相关因子指标比较

2.5 毒副反应发生情况

研究组贫血、脱发、恶心呕吐、肝功能异常发生情况与对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05);研究组白细胞下降发生情况优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组毒副反应发生情况比较

3 讨论

乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位,且近年来发病呈年轻化趋势,据统计,45岁以下患病率约占总患病例数的32%[6]。目前,临床以遵循个体化为治疗原则,以延长患者生存时间为主要目标,而中医具有辨证论治、因人施治、标本兼治的优势,已成为临床研究热点。

中医学认为,其病机为本虚标实、正虚毒炽,脏腑亏虚、六淫外侵、邪毒留滞导致瘀血、痰浊聚于体内,蕴郁成肿瘤,而气行不畅、邪毒旺盛日久则正气受损,导致病情加重[3]。有研究认为,其病因为七情内伤、脾气消阻、肝气郁结、最终郁结于乳[7]。总结其病以热毒、血瘀、气滞为标,肾脾虚弱为本。故应以清心解毒、疏肝理气、通络散瘀、益气补血为基本治疗之法。研究认为,免疫功能失调与恶性肿瘤病情发展密切相关,且多数人化疗后免疫功能仍处于失衡状态[8]。本研究结果显示,研究组DCR高于对照组,治疗后研究组CA125、CEA、MDA、CD8+水平低于对照组,SOD、NK、CD3+、CD4+/CD8+水平高于对照组,提示联合治疗可控制癌细胞增长,克服氧化应激障碍,调节免疫功能。原因如下。(1)西黄丸中主要成分牛黄属平肝息风,有清心解毒、豁痰开窍、散肿消结之效;麝香具有活血开窍、通络散瘀之效;没药可活血、祛瘀、止痛;乳香可活血定通,消肿生肌,主治气血瘀滞之证。(2)复方苦参注射液中苦参有清热燥湿之效;山慈菇可化瘀散结;白土茯苓可清热解毒;何首乌可补肝益肾、养血祛风。(3)全方合用切中病机,扶正固本,共奏清肝理气、清热解毒、活血化瘀治标之效,补肝益肾治本之功。同时现代药理学表明,牛黄富含氨基酸、胆汁酸、脂肪酸、胆红素等成分,可有效促进胆汁分泌,减少肝损伤,发挥利胆保肝作用,同时具有抗氧化、抑制肿瘤生长的作用;麝香属于中枢神经兴奋剂,具有镇痛、消肿作用,同时可通过抑制血小板聚集,发挥抗凝血酶作用;乳香含有单萜、二萜、三萜等成分,可导致癌细胞坏死,对乳腺癌癌细胞增殖、转移具有抑制作用,同时兼具镇痛、抗炎、抗菌、保肝等功能;没药中树脂、挥发油等成分,具有镇痛、抗炎、抗肿瘤等药理作用[9-11]。

研究报道,抗癌药物多数会损害骨髓造血功能,且长期化疗可引起骨髓抑制,表现为PLT、WBC水平呈低表达,其水平下降至一定值可影响化疗进程[12]。IL-2可刺激NK细胞增殖及活化,可诱导毒性T细胞生成,发挥抗肿瘤作用[13]。研究显示,IL-6水平升高可促进肿瘤血管生成,且在此过程中还对免疫功能具有抑制作用,其水平越高提示免疫功能越差[14]。本研究结果显示,治疗后研究组IL-2、PLT、WBC水平高于对照组,IL-6水平低于对照组,白细胞下降发生情况优于对照组,提示联合辅助化疗可改善骨髓造血功能,减轻机体炎症损伤。原因如下。(1)复方苦参注射液中的苦参碱可促进WBC增殖,阻碍癌细胞增殖,且对T淋巴、B淋巴中有益细胞具有保护作用。(2)相关研究报道,牛黄可增强巨噬细胞、单核细胞吞噬功能,增强免疫力;麝香可抑制中性粒白细胞分泌,进而发挥抗炎作用,同时兼具调节免疫功能作用;没药中有效成分β榄香烯具有抗肿瘤谱广的特点,可抑制癌细胞增长、迁移、侵袭,导致其坏死。中医治疗强调整体观念,两者协同增效,可作用于全身调节,增强机体免疫力[15-16]。

4 结论

西黄丸联合复方苦参注射液对乳腺癌术后辅助化疗患者疗效确切,可有效抑制炎症因子分泌,减少氧化应激损伤,改善免疫功能、骨髓造血功能。