血栓通治疗糖尿病肾病维持性血液透析的效果

赵晶珂,吴静,杨海阳

(漯河市中心医院 a.血液透析中心;b.肾内科;c.检验科,河南 漯河 462300)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是由于长期高血糖导致的肾脏病变,也是最主要的糖尿病微血管并发症之一,已成为慢性肾脏病和肾衰竭的重要原因[1]。随着糖尿病病程进展,发生DN的概率便越大,在糖尿病人群中发病率为20%～40%[2]。DN的发病确切机制不详,一般认为与肾血流动力学异常、高血糖造成的代谢紊乱、激素和细胞因子作用、遗传因素、环境因素等有关,患者长期处于高血糖状态是关键原因,早期DN表现多不明显,随疾病加重可表现为排尿异常、尿液改变、高血压、心力衰竭、水肿等症状,严重者可发展至肾衰竭[3-4]。血液透析是维持肾衰竭患者生命安全的可靠方法,维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)作为肾衰竭应用最广泛的代替疗法,利于延长患者生存期,但MHD治疗导致的贫血、感染、营养不良等问题仍为患者的预后影响因素[5]。多项研究表明,微炎症状态、脂代谢异常、肾功能异常是导致MHD治疗发生心血管事件和死亡的重要因素[6-7]。因此,改善DN患者微炎症状态、肾功能、脂代谢对提高患者生存质量具有重要意义。随着中医学的发展,中医的应用越来越广泛,中医认为DN可归属于“消渴肾病”“肾消”范畴,辨证常见气阴两虚兼血瘀证,多为素体肾虚,糖尿病迁延日久,肾络瘀阻,兼痰、淤而致病,需以益气养阴,强盛脾肾,活血化瘀治疗为主[8-9]。血栓通有活血祛淤,兼顾补益脾肾气阴之效,在DN早期治疗中常用[10],但对MHD治疗血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的影响尚不明确。鉴于此,本研究通过观察DN患者MHD后使用血栓通治疗的临床疗效和对血清CRP、Scr、LDL-C的影响,初步探究血栓通的作用和相关机制,为更多DN患者提供更多治疗方案和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年11月至2022年11月漯河市中心医院收治的78例接受MHD治疗的气阴两虚兼血瘀证DN患者,按随机数字表法分为对照组和联合组,各39例。对照组男21例、女18例,年龄44～73(55.97±6.15)岁,体重指数17.8～25.9(21.61±1.58)kg·m-2,发现DN病程3～20(12.11±3.56)a,透析时间6～12(8.26±1.42)个月;联合组男23例、女16例,年龄41～67(56.43±5.96)岁,体重指数17.6～25.3(21.61±1.55)kg·m-2,发现DN病程8～21(14.20±3.52)a,透析时间5～11(8.38±1.45)个月。两组性别、年龄、体重指数、DN病程及透析时间等差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准:符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]中相关诊断标准,患者有糖尿病典型症状,测量空腹血糖≥7.0 mmol·L-1,随机静脉血糖≥11.1 mmol·L-1;西医DN符合《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[12]中相关诊断标准,高血压、水肿、大量蛋白尿,并伴随各系统症状,24 h尿蛋白排泄率>30 mg,肾小球滤过率<60 mL·min-1·1.73-1·m-2,经肾穿刺活检确诊;中医DN符合《糖尿病肾病病证结合诊疗指南》[13]中相关诊断标准,中医辨证为气阴两虚兼血瘀证,主症为尿频而浊,神疲乏力,气短懒言,头晕耳鸣,多梦盗汗,次症为面色白光白,咽干口燥,手足心热,心悸不宁,舌质红或淡红或有瘀斑,苔少而干,脉沉细无力;患者年龄35～75岁,接受MHD,透析时间>3个月,签署知情同意书。(2)排除标准:凝血、免疫功能障碍;精神疾病,无法配合治疗;病情持续恶化需紧急终止研究;入组前1个月服用过降脂药物;存在恶性肿瘤和其他血液系统、肾脏疾病;对阿托伐他汀、血栓通过敏。

1.3 治疗方法

(1)对照组。使用费森尤斯4008、4008s血液透析机和空心纤维血液透析器(德国费森尤斯公司),标准碳酸氢盐透析,普通透析液,含钠离子135～145 mmol·L-1、钾离子2.0 mmol·L-1、钙离子1.25～1.50 mmol·L-1,透析通路为前臂动静脉瘘和右颈内静脉半永久导管,透析过程设置:流量500 mL·min-1,血流量200～300 mL·min-1,每次透析4 h,每周透析3次,以低分子肝素抗凝。(2)联合组。MHD联合血栓通治疗,MHD同对照组,复方血栓通胶囊(国药准字Z20030017,广东众生药业股份有限公司,每粒装0.5 g)口服,每日3次,早中晚各1次,每次3粒;连续服用12周。

1.4 观察指标

1.4.1临床疗效

临床疗效判定[14]。显效:临床症状完全消失,治疗12周后中医证候积分和尿蛋白排除率下降超过2/3。有效:症状缓解,治疗12周后中医证候积分和尿蛋白排除率下降1/3～2/3。无效:症状为缓解,仍有高血压、水肿、大量蛋白尿等症状,治疗12周后中医证候积分和尿蛋白排除率下降低于1/3。总有效率为显效率、有效率之和。

1.4.2中医证候积分

根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[15]对治疗12周后中医证候进行评估。主症:尿频而浊,神疲乏力,气短懒言,头晕耳鸣,多梦盗汗各记0～3分,0分无症状,1分排尿次数增多,肢体稍倦,可坚持轻微体力工作,气短,轻微头晕耳鸣,偶有梦魇和颈部出汗;2分排尿次数显著增多,四肢乏力,勉强坚持日常活动,气短,语言减少,轻微头晕但耳鸣重听,时发时止,多梦且反复出现胸背潮湿;3分排尿次数增多且尿浊,全身无力,终日不愿活动,气短懒言,头晕严重耳鸣不止,听力下降,多梦且经常出现周身潮湿如水洗。次症:面色白光白,咽干口燥,手足心热,心悸不宁,舌质红或淡红或有瘀斑,苔少而干,脉沉细无力,除舌质、舌苔、脉象外,其余次症各记0～3分,0分无症状,1分症状较轻,2分症状中度,3分症状严重。舌质、舌苔、脉象各记0～1分,0分舌质、舌苔、脉象正常,1分舌质红或淡红或有瘀斑,舌苔少而干,脉沉细无力。主症总分0～15分,次症总分15分,积分越低提示症状改善越多。

1.4.3血清CRP、Scr、LDL-C检测

分别于治疗前和治疗12周后采取患者空腹静脉血5 mL,以3 800 r·min-1离心8 min后取血清,美国贝克曼AU-5831全自动生化仪检测血清CRP、Scr、LDL-C水平。其中CRP使用迈克生物股份有限公司的超敏C-反应蛋白测定试剂盒(乳胶免疫比浊法);使用宁波瑞源生物科技有限公司的肌酐检测试剂盒(肌氨酸氧化酶法),检测血清Scr;北京利德曼生化股份有限公司的低密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒(直接法-表面活性剂清除法)检测血清LDL-C。

1.4.4不良反应

记录两组患者治疗期间不良反应情况,包括心绞痛、头晕、便秘、低血压等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗12周后联合组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗12周后临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组中医证候积分比较

两组患者治疗前中医主症积分和次症积分差异无统计学意义(P>0.05);经12周治疗后,两组患者中医主症积分和次症积分均降低,联合组中医主症积分和次症积分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前和治疗12周后中医证候积分比较分)

2.3 两组血清CRP、Scr、LDL-C水平比较

两组患者治疗前血清CRP、Scr、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05);经12周治疗后,两组患者血清CRP、Scr、LDL-C水平均降低,联合组血清CRP、Scr、LDL-C水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前和治疗12周后血清CRP、Scr、LDL-C水平比较

2.4 两组不良反应总发生率比较

两组不良反应总发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较(n,%)

3 讨论

糖尿病是一种内分泌性疾病,亦属于代谢疾病,常累及到机体的各个系统,糖尿病病史达到5 a以上后常累及到肾脏[16]。DN是糖尿病患者最重要的合并症之一,具有起病隐匿,可持续数年的特点,已成为肾衰竭的第2位原因,威胁人民健康安全。临床中广泛使用的MHD技术使肾病患者的存活率提高,MHD是利用血液或腹膜透析挽救患者生命,延续肾病患者生命过渡的一种治疗方法,可提高患者生存时间,改善其肾功能,但DN患者中存在透析膜、透析液生物不相容情况,容易出现细菌侵袭感染、动脉粥样硬化,导致激活大量炎性细胞,引起炎症增加心血管疾病患病风险,使患者生活质量大大降低[17]。研究表明,微炎症是导致MHD患者死亡发生率较高的重要原因[18],因此,DN患者MHD治疗过程中采取有效方法可减少不良反应的发生。

隋代巢元方《诸病源候论》指出,消渴“其久病变,或发痈疽,或成水疾”,发病过程与DN基本一致,DN在中医中属学消渴病继发的“水肿”“虚劳”“关格”等范畴[13],“水肿”一词出自《黄帝内经素问·水热穴论》,《证治汇补·癃闭·附关格》指出:“既关且格,必小便不通,旦夕之间,陡增呕恶,此因浊邪壅塞三焦,正气不得升降,所以关应下而小便闭,格应上而生呕吐,阴阳闭绝,一日即死,最为危候。”记载DN病情险峻,死亡率高。DN因为禀赋不足,五脏柔弱,糖毒、脂毒伤及先天之本,消渴日久,阴虚火旺,阴损及阳,脾肾受损,脾肾亏虚,气化不及,水湿泛滥,出现水肿,气阴两虚可致血行无力,从而出现血瘀,即因虚致瘀,因此,气阴两虚、血瘀为DN的主要病机。DN病位在肾,涉及五脏六腑,肾主水,司开阉,消渴日久,肾阴亏损,阴损耗气,致肾气虚损,DN为本虚标实之症,肝脾肾虚为本虚,气滞血瘀为标实,病程较长,治法为益气养阴,健脾温肾,活血祛瘀。

本研究对DN MHD患者采用血栓通治疗,结果显示,联合血栓通治疗患者的总有效率高于MHD治疗患者,中医证候积分低于MHD治疗患者,提示血栓通可有效提高DN MHD患者治疗效果,分析其原因如下。血栓通由三七、黄芪、丹参、玄参等组成,方中三七微苦温,归肝、胃经,散瘀止血、消肿定痛、补气温肾,《本草纲目》里记载,三七有止血散血、定痛的作用,《中药大辞典》记载:“三七功用补血,去瘀损,止血衄,能通能补,功效最良,是方药中之最珍贵者。”黄芪性温,入脾、肺经,为补气药之长,可益气固表、排脓托毒、利尿消肿、活血化瘀、健脾益肺,《名医别录》云:“主夫人子脏风邪气,逐五脏间恶血,补丈夫虚损,五劳赢瘦,止渴,腹痛,泄痢,益气,利阴气。”《衍义》云:“黄芪因多补益之功,药中呼为羊肉,是补气之圣药。”黄芪辅以丹参有益气活血之功效,可改善五脏供血,改善微循环,保护肾脏;丹参最早记载于《神农本草经》,可活血祛瘀,养血安神,凉血消肿;玄参滋肾养阴;诸药共用,具有活血化瘀,益气养阴、健脾温肾之效,因此联合血栓通治疗患者疗效更显著。

CRP已被证实为诊断和评估炎症反应的可靠指标,与动脉粥样硬化密切相关,DN患者透析前血清CRP水平升高,并与肾功能呈负相关[19]。Scr升高可表示肾脏受损,肾功能不全,LDL-C能刺激肝脏系膜细胞生成,造成炎症递质分泌增多,诱发泡沫细胞在肝脏生成,导致血脂水平升高,血脂不得控,导致肾脏受损,加重肾功能损害程度[20]。本研究结果显示,联合血栓通治疗患者血清CRP、Scr、LDL-C水平均低于MHD治疗患者,提示血栓通治疗DN MHD患者可改善炎症反应、血脂代谢,促使患者肾功能提高。分析原因为,三七黄酮可降低血液粘稠度,促进血液循环,三七皂苷入肝肾,保护微血管膜稳定性,促进肾功能[21];丹参能拮抗血管紧张素,降低血液粘稠度,抑制胆固醇合成,具有调节血脂,改善微循环、减少尿白蛋白,保护肾功能的作用[22];玄参杀菌抑菌[23];因此联合血栓通治疗患者CRP、Scr、LDL-C更明显。此外,本研究结果显示,联合血栓通治疗并未产生更多的不良反应,相反降低了不良反应发生率,其主要原因可能是血栓通本身对正常细胞、器官的毒副作用弱,黄芪排脓托毒,玄参清热解毒,能改善透析和阿托伐他汀引起的毒副作用,但联合血栓通治疗DN MHD患者不会引起更多不良反应,安全性较高,与陈拉斯等[24]研究结果相符。

4 结论

血栓通治疗DN MHD患者可显著改善其炎症反应,调节血脂,提高肾功能,不良反应少,安全有效。但由于本研究样本量较小,患者年龄、研究年份跨度大,结论难免存在偏移,需进一步探索血栓通对气阴两虚兼血瘀证DN MHD患者的疗效。