基于易栓症相关风险因素的视网膜静脉阻塞发病机制

胡帅 迟凯耀 郑燕林*

视网膜静脉阻塞(retinal vein obstruction, RVO)是一种由血栓阻塞在视网膜中央静脉或视网膜分支静脉导致视网膜静脉回流受阻为机理的一种异质性疾病。RVO病程进展的控制及良好视力的恢复常常需要在一定临床经验的加持下及时准确的诊断,这对一些非眼底病专科医师提出了一定的要求。RVO的诊断需要综合眼部检查和全身检查,以及实验室检查。裂隙灯检查时,眼底图像可观察到以下改变:血管迂曲、视网膜出血、视网膜水肿、棉絮斑等。

RVO的发病机制仍未完全阐明,但多被认为是取决于局部和全身多因素的[1],局部即眼部的诱因包括高眼压、青光眼和短眼轴等,全身因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、妊娠、口服避孕药、吸烟等。上述全身因素涵盖了Virchow三联征的三个方面(血管壁因素、血流淤滞、血液成分异常),其中通常以“凝血/抗凝血”及“纤溶/抗纤溶”失衡引起的血液高凝状态为主因,而高凝状态的血液为导致易栓症发生的原因。

易栓症指容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态,因各种遗传性或获得性因素导致。其中,导致血液高凝状态较常见的因子包括蛋白C、蛋白S、V因子、抗凝血酶III等,这些因子单独或共同作用升高人体RVO发生风险。在年轻RVO患者中其他心血管危险因素的重要性并不高,因此他们的易栓症患病率较老年RVO患者可能更高。在易栓症患者血液中凝血因子的相互作用下,血小板与这些因子结合并发生聚集,最终堵塞视网膜静脉而发生RVO。在本文中,我们总结了目前可用于评估RVO风险的易栓症相关指标,以供科研及临床参考。

1 遗传性易栓症

遗传性血栓形成倾向是指基因突变影响凝血系统中蛋白质的数量或功能,从而导致高凝状态。许多遗传缺陷已被报道,包括错义、无义或剪接位点突变、重复、插入和缺失,这些缺陷会不同程度地影响天然凝血抑制剂的血浆水平和活性。

1.1 蛋白C

蛋白C(protein C, PC)是依赖于维生素k在肝脏合成的丝氨酸蛋白酶原。活化形式的蛋白C (activated protein C, APC)是一种重要的天然抗凝血剂,它与Ca2+、蛋白S一起,通过抑制Va因子和VIIIa因子来减少凝血酶的生成。此外,APC还可促进内皮细胞释放纤溶酶原激活物, 同时抑制纤溶酶原激活物抑制物-1和凝血酶激活的纤溶抑制物,从而激活纤溶系统。目前,PROC基因缺陷多被认为是PC缺乏的始动因素。一些临床病例显示中央视网膜静脉阻塞(central retinal vein obstruction, CRVO)与PC缺乏之间存在联系[2]。

1.2 蛋白S

蛋白S(Protein S, PS)同PC一样在肝脏合成,是依赖于维生素k的单链糖蛋白。PS以自由(约40%)或C4b结合蛋白(约60%)的形式存在,结合型PS因参与到补体系统中而不具有PC辅助因子活性。目前,PROS1基因缺陷多被认为是PC缺乏的始动因素,严重程度与突变类型有关。一些报道表明,在诊断为CRVO患者与PS缺乏有关[3]。然而,Pabinger等人在一项5-10年的临床前瞻性研究中,没有发现其与RVO的相关性[4]。

1.3 V因子

V因子(factor V, FV)为促凝血球蛋白原,参与凝血的过程。V因子Leiden(FVL)突变是遗传性易栓症的最常见类型之一,常染色体显性遗传,与F5基因G1691A的错义突变有关,该突变将506位的精氨酸替换为谷氨酰胺。FVL突变随后的结果是FV仍可正常产生,但具备了抵抗APC介导灭活的能力,最终导致血液高凝状态。FV的APC抗性与RVO的相关性已在一些文献中被报道,并且在最近一篇荟萃分析总结了这些结果,指出FVL突变患者较非暴露者的RVO风险提升了1.89倍[5]。

1.4 抗凝血酶III

抗凝血酶III(Antithrombin III, ATIII)是凝血系统中最重要的天然抗凝剂之一,可抑制凝血酶、IXa、Xa、XIa和XIIa因子、活性蛋白C和激肽释放素等多种活化因子。AT基因的杂合突变可导致AT缺陷,其特征是对Xa因子和凝血酶的抑制减弱,从而增加凝血酶的生成和活性,其多为常染色体显性遗传。其有2种常见的类型:I型(功能性蛋白质合成减少)和II型(蛋白质合成正常而功能受损)。上世纪的多项研究显示ATIII缺乏与RVO的发生存在联系[6]。

1.5 XII因子

XII因子(factor XII, FXII),又称为接触因子,是一种涉及内源性凝血、纤溶、补体途径的血浆糖蛋白。FXII作为促凝因子在体内的作用有限,其更多地在抗血栓和促纤溶途径中发挥作用。故FXII缺乏症者,由于FXII活性下降而表现为血栓形成倾向,常呈常染色体隐性遗传。一些研究评估了XII因子缺乏与RVO的联系,认为存在正相关[7]。不过,Koster等通过一项350例病例的研究,并没有发现XII缺乏与深静脉血栓形成的关系[8]。

1.6 纤溶酶原激活物抑制物-1

纤溶酶原激活物抑制物-1(Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)是丝氨酸蛋白酶抑制剂,主要灭活体内的组织型纤溶酶原激活剂。PAI-1的量增加或活性升高会降低纤溶活性,进而诱发血栓形成。对于PAI-1(4G/5G)基因,4G等位基因附近仅有转录激活物作用位点,而5G等位基因附近不仅有转录激活物作用位点, 还有转录抑制物作用位点。因此,PAI-1(4G/5G)基因启动子区单核苷酸插入/缺失与血浆PAI-1活性有关,较5G基因携带个体,4G基因携带者PAI-1活性升高,从而增加血栓形成风险。近来有研究报道了RVO与PAI-1基因4G多态性的联系[9]。

1.7 亚甲基四氢叶酸还原酶

亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)是叶酸、同型半胱氨酸代谢途径的一种关键酶,催化5,10-亚甲基四氢叶酸通过化学反应产生5-亚甲基四氢叶酸,后者作为甲基供体参与同型半胱氨酸代谢。MTHFR基因易发生C677T突变,由CC型突变为为CT型或TT型,后二者的酶活力分别只有前者的65%和30%,热稳定性亦下降,引起高同型半胱氨酸血症。RVO的发生与MTHFR基因突变的关系已于近期被证明[10]。

2 获得性易栓症

获得性易栓症指因存在获得性血栓形成危险因素或获得性凝血相关蛋白异常而容易发生血栓栓塞的一组疾病或状态,可见于高同型半胱氨酸血症、抗磷脂综合征、妊娠和口服避孕药、围手术期、肥胖、肿瘤性疾病、糖尿病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征等多种状态。

2.1 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸作为蛋氨酸代谢的中间产物,再甲基化与转硫化是其两条主要转化途径。在同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸(蛋氨酸合成酶、维生素B12、N5-甲基四氢叶酸还原酶催化)及转硫化为半胱氨酸(胱氨酸β合成酶、维生素B6催化)通路中,任何一个酶或辅酶缺陷都会导致高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症的危险因素包括:肠炎、慢性肾衰、甲减、类风湿、器官移植、牛皮癣、缺乏叶酸、缺乏维生素B6或B12、应用抗叶酸药物(如抗惊厥药、左旋多巴、烟酸、甲氨蝶呤、噻嗪类和环孢素A)或维生素B12拮抗剂(如N2O),此外,生活习惯亦可致同型半胱氨酸一定程度的升高:如缺乏运动、吸烟、喝咖啡和生理变量(年龄增长、绝经后状态和男性性别)。有研究显示RVO患者中血清同型半胱氨酸水平较对照组中正常患者显著升高[11]。此外,高同型半胱氨酸血症有助于动脉粥样硬化的发展,并且与动静脉血栓形成相关的经典血管危险因素有关。

2.2 抗磷脂抗体

抗磷脂抗体是包含多种异质性自身抗体组成的家族,与带负电的磷脂发生反应,随后介导血管内皮抗凝及补体激活过程发生异常。目前临床应用较多的抗磷脂抗体包括、抗心磷脂抗体、以及抗β2糖蛋白Ⅰ抗体,其中狼疮抗凝物与血栓形成最为相关。因此,深静脉血栓形成的另一原因是抗磷脂抗体血栓形成综合征,其中本病Ⅲ型会导致眼部表现。Ⅲ型抗磷脂抗体血栓形成综合征的患者其眼部前后节均可受累,但临床以后节表现最为常见,对视力的影响也更为严重。最近的一项研究(331名RVO患者、281名正常受试者)证实,RVO患者的抗磷脂综合征的患病率显著高于后者[12]。

3 血小板

血小板的主要功能通过参与凝血过程来维持血管的完整性,在血栓的形成和消退、血管收缩或炎症过程等许多病理生理环境中发挥重要作用,而这些病理生理环境又促进血管动脉粥样硬化的发展。血液中血小板通常呈盘状,在被激活后由于伪足的生长会变成球形并且体积变大。较大的血小板含有更多得血管活性和凝血因子,其特点是粘附分子高表达和聚集时间增快。

3.1 平均血小板体积

平均血小板体积(mean platelet volume, MPV)是在血液分析仪中自动测量的一种简单的血细胞计数参数,反映血小板生成率,也可作为评估血小板功能的指标(与正常大小的血小板相比大血小板具有更强的止血活性),其升高与血小板过度活跃有关。此外,MPV与更高的血小板聚集率、血栓烷合成增加、β-血栓球蛋白释放增强和血小板过度黏附相关。多项研究显示包括分支视网膜静脉阻塞(Branch retinal vein occlusion, BRVO)和CRVO的全部RVO患者的MPV显著升高[13]。此外,最近发表的一篇包括24项研究和2718例RVO患者的系统综述和荟萃分析也证实了MPV对RVO的预后价值[14]。然而,亦有研究没有观察到MPV值的增加和RVO的发生之间的联系,但他们发现在RVO患者组中,被诊断为BRVO的患者的MPV值低于CRVO患者和对照组[15]。

3.2 基于血小板和白细胞计数的指数

血小板/淋巴细胞比率(platelet/lymphocyte ratio, PLR)和中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)是不同免疫途径的综合反映,可能比单一的炎症参数更加敏感,最初发现与癌症和心血管疾病有关。由于成本低,计算方法简单,越来越多地作为炎症性生物标志物被应用,它们可被视为各种疾病的常规诊断要素。秦光浩[16]在对RVO患者的回顾性观察中也发现了类似的结果:患者组不仅PLR,而且NLR值也升高。

3.3 血小板的活性与应答

虽然高血压、动脉硬化和糖尿病等血管因素被认为对RVO的病理生理有主要影响,但也有研究分析了血小板功能异常的作用。Leoncini等人[17]报道了RVO患者的血小板对凝血酶反应增强,这可能是因为血小板的高聚集性导致血栓形成。在其他研究中发现,胶原蛋白可引起RVO患者血小板活化增加、血小板因子水平升高和血小板高聚集性。最近,Kuhli-Htenbach等人[18]发现既往无高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖和吸烟史的RVO的患者在极低浓度的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)诱导后,出现了相当大的血小板高反应性,且这种高反应性明显高于健康受试者。值得注意的是,ADP是血小板最重要的生理活化剂之一,它通过激活血小板而使血栓的量和稳定性增加,并增强血小板对其他激动剂的反应。

4 总结

许多研究已经证实了易栓症与RVO的关系,然而也存在研究发现二者之间的相关性并不显著。近期的一项荟萃分析亦显示:视网膜血管阻塞患者中遗传和获得性易栓症的总体患病率与普通人群中观察到的患病率相似[19]。这种差异的可能性解释是,现有数据通常是从方法学有重大局限性的病例中获得的,如回顾性队列研究,较小样本量或适当的对照组的缺乏。直接口服抗凝剂在过去10年呈指数增长,但这种疗法已被证明影响用于检测易栓症的凝血检测,尤其是用于检测抗磷脂综合征的凝血检测。而由于抗磷脂综合征血栓栓塞复发风险高,会对生命造成潜在的威胁,因此抗磷脂综合征患者常常需要长期使用抗凝剂如维生素K拮抗剂进行治疗,抗磷脂抗体阳性的RVO患者抗凝治疗的影响尚需进一步研究明确。

既往研究发现年龄小于45岁(或50岁)的RVO患者发生易栓症的可能性较高,身体其他部位发生过血栓栓塞事件的患者发生RVO的概率也会提高。同时,血栓栓塞家族史是≤60岁患者易血栓性疾病的一个特别重要的危险因素。相对而言,老年人的患病风险会降低,但有基础疾病如动脉高血压、高脂血症、糖尿病的老年人亦可视为RVO获得性危险因素,这也是导致动脉粥样硬化的危险因素。这些心血管相关风险因子被认为是60岁以上典型RVO患者最重要的危险因素,因为RVO患病率随着年龄的增长而增加。上述危险因素的筛查十分简便,因此,我们建议所有RVO患者都应筛查以上获得性危险因素以排除血管壁的改变因素后,再考虑本文中易栓症相关高凝因素和血小板因素或许更为适宜。

不过,一些RVO患者可能受益于血液学检查:(1)具有较高易栓症患病风险的年轻患者(特别是在没有其他RVO危险因素的情况下);(2)某些易栓症患病率较高的特定地区或特定种族的患者;(3)有静脉或动脉血栓性事件家族史或个人史(主要在较年轻时发生)的患者;(4)存在已知与较高血栓形成风险相关的自身免疫性疾病。虽然确定易栓风险较高的特定类别超出了我们目前研究支持的范围,但考虑到验前概率、成本效益比和对患者的潜在心理影响,我们认为对这些RVO患者的仔细筛查是一项可选择的方法。