三七总皂联合抗血小板药物治疗缺血性脑卒中的研究进展

陈玉珍,方子文,蒙兰青

(1. 右江民族医学院,广西 百色 533000;2. 右江民族医学院附属医院,广西 百色 533000)

缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是当前世界范围内已经公认的具有显著高复发率和严重高致残率的一类疾病,其治疗和预防过程中应用传统中药联合西药的治疗正在受到更广泛的关注。以三七总皂苷为代表的活血化瘀类中药联合常规抗血小板药物可改善缺血性脑卒中的症状和降低复发率。文章总结了近几年国内外学者对三七总皂苷联合抗血小板药防治缺血性脑卒中的研究,为我国中西医结合防治缺血性脑卒中的研究提供方向。

缺血性脑卒中主要是一种指颅内由于局部血管变狭窄或血管堵塞所致的局部脑组织血液供应严重障碍并引起脑部相应神经功能缺损的疾病,该病起病过急,治愈率太低,预后不佳,还常常具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担五大特点[1]。据相关研究显示,CHEN Y P等[2]通过招募512 715名成年人到中国嘉道理生物库(CKB),其中有36 588人(80.00%)为缺血性卒中患者,经过研究统计发现在卒中后28 d存活的参与者中,1年复发率为17.00%,5年复发率为41.00%(其中IS占41.00%)。目前二级预防以抗血小板聚集、调脂稳固斑块、降血压、控制血糖等为主要干预措施,其中阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗为常用的IS二级预防方案。最新研究表明,长期应用阿司匹林、氯吡格雷会产生抵抗效应,不能有效抑制血栓形成,加上胃肠道出血等不良反应,在临床上应用存在较大限制[3]。三七及其提取物三七总皂苷的各种制剂已在民间和临床上广泛用于缺血性脑卒中的预防和治疗,具有成分多、靶点多、作用通道多等特点,可与成分单一、作用途径单一的西药优势互补,达到增强抗血小板疗效及降低不良反应风险等目的[4]。

1 三七总皂苷与抗血小板聚集药物联合应用的机制研究

1.1抑制血小板活化与聚集 血小板颗粒是红细胞在全身血液组织中进行循环时的小颗粒,没有形成细胞核,通过其黏附、激活和聚集3种主要特殊作用参与细胞止血反应和血栓形成,血小板功能显著受损或明显异常是在绝大多数严重心脑血管疾病(如高血压病、中风、心肌梗死、血管炎症、动脉粥样硬化和动脉血栓等)的病理所在。研究发现[4],血小板与受损内皮细胞(ECs)的黏附是血栓形成的重要阶段,而ECs和血小板中环氧化酶(COX)通路的调节可能是三七总皂苷的潜在机制。通过WANG M M等[5]研究表明三七总皂苷(panax notoginseng saponins,PNS)通过调节EC COX-2/PGI2通路和下调血小板 COX-1/TXA2 通路抑制血小板黏附到受损ECs,提示在抑制血小板活化与聚集方面,PNS比ASA更具优势。郭爽等[6]通过采用酶联免疫细胞吸附测定法(ELISA)用于测定人体血清中血栓素A-2(TXA-2)、环氧化酶-1(COX-1)及环氧化酶-2(COX-2)水平,结果发现虽然单用ASA或PNS均能下调大鼠血清中COX-1、COX-2浓度,但二者联用后下调TXA-2、COX-1、COX-2浓度的作用更明显,提示PNS可能通过抑制COX-1/TXA2通路提高ASA抗栓疗效。COX介导的花生四烯酸(AA)和5-羟色胺的异常升高可诱导血小板聚集,增加血栓形成风险。孙宗喜等[7]通过代谢组学研究发现与单用ASA或PNS相比,PNS联合ASA可以明显减少花生四烯酸和5-羟色胺的异常升高,表明联合使用在预防血栓形成方面表现出更好的疗效。以上研究提示三七总皂苷协同性对增强原发性血小板聚集药物阿司匹林或氢氯吡格雷具有抑制继发性血小板再活化过程与再聚集的作用。

1.2减少胃黏膜损伤 在胃肠道(GI)黏膜和肾脏中,COX-1可通过介导花生四烯酸生成前列腺素E(PGE2)和前列环素(PGI2),在维持这些组织的完整性方面发挥关键作用。IS患者长期服用阿司匹林或氢氯吡格雷二级预防用药易对胃黏膜屏障造成损伤,引起胃肠道出血,其损伤机制主要是与影响胃黏膜上皮细胞COX活性,减少生理性前列腺素(PG)合成,促进炎症因子释放,破坏胃黏膜保护屏障有关[8]。研究显示[9],单用阿司匹林或氯吡格雷以及两者联合用药时,上消化道出血发生风险分别为未服用抗血小板药物者的1.80、1.19和7.40倍。PNS有增加胃泌素和胃动素分泌的功效,从而降低ASA其应用带来的消化道出血风险,WANG W T等[10]研究发现,与单独使用 ASA 相比,PNS 与 ASA 联合可增强抗血栓作用同时降低胃肠道损伤发生率。其潜在机制与血小板 AA/COX- 1/TXB2 通路的下调和胃 AA/PG通路的上调有关。 WU Y Y等[11]通过环氧合酶/前列腺素途径探讨三七总皂苷(PNS)与双重抗血小板药物(DAPT)的联合应用对胃肠道黏膜的影响,研究表明PNS联合DAPT可增加 DAPT的抗血栓形成作用,减轻DAPT相关的胃损伤。 潜在的机制可能与增强的抗血小板聚集和纤溶系统的激活以及胃黏膜中 6-酮前列腺素 F1α表达的上调有关。

1.3保护血管内皮 中枢神经系统血管的形成是一个复杂且高度有序的过程,它依赖于血管细胞和血脑屏障其他成分之间的信号相互传导,脑缺血发生后血管细胞极易因缺血缺氧导致脑血管血液流量变化,破坏血脑屏障完整性,改变血管收缩的协调性,导致脑缺血损伤。缺血性脑卒中急性期的治疗主要是以血管再通、改善脑血流灌注及后期的神经血管再生为主,对急性缺血性脑卒中的预后恢复至关重要[12-13]。梁萍[14]经动物实验研究表明三七具有抗细胞凋亡、保护血脑屏障、抑制神经元、促进神经功能修复等药理特性,起到对神经血管单元整体保护作用,并能明显改善缺血后大鼠的神经功能评分,减轻脑梗死体积和细胞损伤,对卒中预后起到积极作用。

在中枢神经系统中,周细胞作为血管壁细胞的主要成分,和内皮细胞共同构成血脑屏障,血脑屏障有阻止有害物质从血液进入脑组织的作用。此外,周细胞还有助于调节血管再生、促进血运重建[15]。因此,周细胞对于血脑屏障的重建、血管修复至关重要。ZHANG T等[16]通过使用蛋白质印迹鉴定了裂解的caspase-3、Bcl-2、Bax、VEGF、Ang-1、PDGFR-β、PI3K/AKT/mTOR 和 JNK/ERK/P38信号通路的表达,以此评估PNS成分在受到氧-葡萄糖剥夺/复氧 (OGD/R) 的周细胞中的保护作用和机制,研究结果表明Sal B.Sal D.R1、Rb1 和 Rg1可抑制氧化应激和细胞凋亡,同时增加与PI3K/AKT/mTOR 和 JNK/ERK/P38 信号通路相关的周细胞促血管生成调节因子的释放。

2 三七总皂苷联合抗血小板聚集药物防治缺血性脑卒中的临床研究

2.1减少抗血小板药物抵抗,增强抗血小板效应 患者对抗血小板药物存在抵抗,称为血小板抵抗,意味患者在使用标准剂量的抗血小板药物阿司匹林、氢氯吡格雷时,药物对血小板的抑制作用不足,发生缺血性脑卒中或其他血管缺血事件,是脑血管病的高危因素。有文献称阿司匹林抵抗可能影响56.76%的患者[17],氯吡格雷抵抗可能影响51.62%的患者,如何减少抗血小板药物抵抗引起人们越来越多的关注[18]。

三七总皂苷作为三七主要代谢产物,同时被认为是负责植物药物活性的代表性成分之一,其在临床应用具有更多益处[19]。PNS具有抗血小板、抗凝剂、抗血小板聚集及血栓形成的作用[20-21]。含PNS的三七类中成药包括血塞通软降囊[22]、血栓通丸[23]等已被广泛应用于防治缺血性中风。研究表明PNS和ASA联合使用具有协同抗血小板聚集和抗凝血的疗效,但不增加出血风险[24]。周广正等[25]采用随机对照试验研究发现,血塞通联合阿司匹林通过双向抗血小板聚集治疗,阻断不同的血小板激活通路,从而抑制血小板激活,同时减少胃肠道等不良反应发生,提示血塞通联合阿司匹林可作为复发性脑卒中的临床治疗方案。

2.2干预危险因素 缺血性脑卒中高复发率对患者的生活质量及生命安全造成巨大威胁,给家庭、社会都带来较大的经济负担。导致缺血性脑卒中复发的危险因素大致有很多种,其中原发性高血压、高血脂综合征、高血糖病等为导致缺血性脑卒中复发的独立危险因素,也是可干预危险因素,及时抗栓治疗、血压管理、调脂治疗和血糖管理等,对降低缺血性脑卒中的复发极为关键[26]。三七总皂苷联合抗血小板聚集药物在防治缺血性脑卒中上不仅可有效增强其抗血小板活性,抑制血栓形成,还有助于高血压、高血脂、高血糖患者管理,从而降低复发率[27]。

中医上,缺血性脑卒中又称中风,多因血气亏虚、内风旋动、心肝火炽、气逆血菀于上及脑脉麻痹引起昏仆不遂,此类患者大多合并高血压、高血脂或糖尿病,血瘀凝滞是高血压重要病理因素,贯穿全程,淤血为邪,其位在脑、心、肾。血瘀常致脑血液循环缓慢、内皮细胞发生损伤,并直接妨碍了胰岛素产生和分泌葡萄糖、脂质、氧离子等血液活性代谢物质直接透过血脑屏障到达脑组织细胞,导致胰岛素敏感性降低和血脂异常[28]。相关研究表明在西药的基础上联合使用活血化瘀中药可不同程度地调节糖脂代谢、改善血液瘀滞、抑制动脉粥样硬化形成[29]。 杨聿[30]研究发现,血塞通联合阿司匹林治疗缺血性脑血管病,可改善患者的血压水平和血脂水平,活化微循环,恢复血液流速,降低血液黏度,提高治疗效果。三七结合常规综合治疗有助于血压、血糖、血脂长时间保持平稳。

2.3促进神经功能恢复 脑组织缺血形成后,脑组织血流动力学的改变,血液无法顺利流入人体大脑,导致脑组织的血流灌注严重不足,相应神经支配区域就出现相应神经功能损伤,例如患者出现偏瘫、失语、计算力、定向力、记忆力及学习能力障碍等。阿司匹林、氯吡格雷抗板的作用机制是临床治疗缺血性脑卒中和预防缺血性脑卒中的科学基石,可有效降低缺血性卒中发生率、致残率和死亡率。阿司匹林、氯吡格雷因存在血小板抵抗、胃肠道不良反应甚至消化道出血等风险,影响临床应用。

近年来,随着我国对中医药的重视,许多中草药经深入研究后发现其中一些中药成分或其作用靶点对改善神经缺损有效,三七总皂苷便是其中一种。三七总皂苷不仅可通过促进轴突生长、抑制兴奋毒性、抗炎、促进脑源性神经营养因子表达等途径发挥神经保护作用,还可通过抑制OGD/R诱导的SH-SY5Y细胞生成、Nogo-A蛋白表达和ROCKII通路激活有助于中风恢复的长期神经保护作用[31]。李婷[32]研究数据表明在急性缺血性脑梗死患者意识恢复后早期(3个月)联合血塞通胶囊在全面改善偏瘫患者神经功能缺损方面具有明显优势。耿乃志等[33]研究显示,血栓通胶囊联合阿司匹林不仅具有抗栓、抗炎、减少细胞凋亡及通经活络等作用,还具有修复受损脑组织、改善中枢神经系统微循环、促进神经干细胞增殖与复制作用,从而进一步改善预后。

2.4减轻学习和记忆损害 认知障碍(cognitive impairment,CI)是脑卒中患者治疗并发症中最难解决问题之一,主要表现为记忆力进行性减退、学习能力持续下降、执行能力普遍低下,严重可影响患者家庭日常生活,增加家庭经济负担及相关亲属心理负担,阻碍康复从而影响预后[34]。

三七皂苷Rg1具有能行血以化瘀、通脉活血行祛瘀、改善受损神经元、促进脑神经细胞功能恢复、改善认知功能、修复氧化损伤及抑制神经元细胞凋亡等作用,是治疗神经系统疾病的有效药物。GUO L L等[35]经选取5×FAD小鼠为实验动物,正常小鼠为健康对照,分为三组:健康对照组(n=10)、疾病组(n=10)和治疗组[n=10,三七皂苷Rg1 150 mg/(kg·d)],疗程2个月。通过经典水迷宫和Y迷宫测试的方式检测小鼠的认知能力,记录正确反应时间和总反应时间,在细胞水平上分析小鼠脑组织中Cx43蛋白的表达以及小鼠脑内胶质细胞和神经元的变化。经研究表明三七总皂苷Rg1可通过增加Cx43蛋白的分泌来有效改善5×FAD小鼠的认知功能,从而增加神经胶质细胞和神经元的反应性。邓志英等[36]研究表明在一般改善智能综合措施的基础上,联合血栓通3个月,发现认知功能、痴呆程度和日常生活能力明显改善。

2.5降低复发率和死亡率 随着我国社会迈入老龄化阶段,脑卒中的发病率正呈逐渐上升趋势。脑卒中的起病突然、发病率高、死亡率高、后遗症率高严重威胁着老年人的生命安全。由于老年化血管粥样硬化等原因无法根治,脑卒中的发病率一直以来居高不下。近年来有研究显示阿司匹林、氯吡格雷在脑卒中的二级预防方面有重要的应用价值,但长期应用阿司匹林或氯吡格雷不仅会增加消化道出血的发生率,部分患者还存在药物抵抗现象[37]。近年来随着我国中医学发展,防治脑梗死的中药研发日益增多,使中药成为缺血性脑卒中预防用药的一种新选择,而三七总皂苷就是其中一种。SUN Z X等[38]经通过ELISA分析PNS处理后Caco-2细胞中人羧酸酯酶1(hCE1)和hCE2的蛋白质表达,并通过qRT-PCR测定mRNA水平,该研究结果表明,口服PNS药物可能会抑制肠道吸收过程中阿司匹林的水解,从而提高其生物利用度,改善缺血性脑卒中二级预防效果。有研究表明[39],与单用西药相比,血塞通(主要成分为三七总皂苷)联合西药可提高缺血性脑卒中治疗的临床总有效率,促进患者神经功能恢复,且不良反应少,临床应用安全性高。

3 三七总皂苷与抗血小板药物联合应用的展望

三七总皂苷与抗血小板药物联合应用可增强抗血栓效果,降低耐药性,减轻胃肠道不良反应等。虽然目前三七总皂苷类制剂联合抗血小板药物使用的相关临床研究取得许多进展,但其联合作用机制及相关不良反应仍未明确。大部分临床研究尚存在研究样本量不够多、研究方案不够完善及研究设计欠合理等问题。今后我国应重视进一步探索多中心、大样本的应用基础试验和相关临床研究,阐明三七总皂苷类制剂联合抗板药物的作用机制,明确治疗效果,为缺血性脑卒中的二级预防提供中西医结合方案。