双（5-溴吡啶-2-基）胺的合成研究*

李晓花，赵 欣，唐 静，王艳娇，2

（1.陕西国际商贸学院医药学院，陕西咸阳 712046；2.咸阳市分子影像与药物合成重点实验室，陕西咸阳 712046）

吡啶是一类重要的六元含氮芳香杂环化合物，大量存在于药物分子及天然产物结构中，并在医药、农药以及工业领域具有广泛的用途[1-3]。例如，吡啶衍生物异烟酸（Isonicotinic acid）是一种重要的药物中间体，也是很多抗结核药物的反应原料[4，5]；吡啶衍生物维生素B6，又被人们称作吡哆素，它被用于维生素B6 缺乏症的预防与治疗，同时也被用于妊娠、放射病及抗癌药物所致的呕吐、脂溢性皮炎等[6，7]；硝苯地平（Nifedipine），俗称心痛定，是一种二氢吡啶类的钙离子拮抗剂，用于心绞痛的治疗[8，9]。由于吡啶衍生物所具有的广泛生物活性及在生物医药领域的广泛用途，其合成及生物活性研究得到了广泛的关注[10-14]。因此，吡啶类衍生物的合成及活性研究具有重要的应用价值与开发前景。

本研究报道一种结构新颖的吡啶衍生物双（5-溴吡啶-2-基）胺（1）的合成方法。在NaH 碱性条件下，5-溴吡啶-2-胺（2）和5-溴-2-氟吡啶（3）发生芳基亲核取代反应得到目标化合物（1），并考察了影响产物（1）收率的主要因素，确定适宜的反应条件。

1 实验部分

1.1 原料与仪器

5-溴吡啶-2-胺（2）（纯度99 %）、5-溴-2-氟吡啶（3）（纯度99 %）、NaH（60%油分散），泰坦上海科技股份有限公司。

AV500 型核磁共振仪（溶剂为CDCl3）（德国布鲁克公司）；UGS 型质谱仪（ESI 源 美国沃特斯公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 双（5-溴吡啶-2-基）胺的合成路线 以5-溴吡啶-2-胺（2）和5-溴-2-氟吡啶（3）为原料，在NaH碱性条件下得到目标化合物双（5-溴吡啶-2-基）胺（1）（图1）。

图1 双（5-溴吡啶-2-基）胺（1）的合成路线Fig.1 Synthetic route of bis（5-bromopyridin-2-yl）amine（1）

1.2.2 双（5-溴吡啶-2-基)胺的合成 无水条件下，将5.0g（29.1mmol）5-溴吡啶-2-胺（2）加入至100mL四氢呋喃中，搅拌均匀后，在0℃下加入1.77g（43.7mmol）NaH，然后在0℃搅拌0.5h，然后缓慢滴加6.1g（34.9mmol）5-溴-2-氟吡啶（3）的四氢呋喃溶液（20mL），搅拌均匀后在25℃反应4h。TLC 监测（Rf=0.6，PE∶EA=10∶1）反应结束后，在0℃下缓慢加入200mL 水淬灭反应，然后加入乙酸乙酯（3×100mL）萃取，有机相经饱和NaCl 水溶液（100mL）洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩并经硅胶柱层析（V石油醚∶V乙酸乙酯=25∶1）分离，得到灰白色固体5.7g，收率59.7%（以化合物（2）计）。

2 结果与讨论

2.1 NaH 用量的影响

在NaH 的碱性作用下，5-溴吡啶-2-胺（2）脱质子得到亲核试剂，然后与5-溴-2-氟吡啶（3）发生芳基亲核取代反应得到双（5-溴吡啶-2-基）胺（1），反应中NaH 的用量对反应具有重要的影响。当固定物料比n(3)∶n(2)=1.2∶1、反应溶剂为四氢呋喃、25℃反应4h，考察NaH 用量即n(NaH)∶n(2)对反应的影响，结果见表1。

表1 NaH 用量对产物收率的影响Tab.1 Effect of NaH on the product yield

当NaH 用量为n(NaH)∶n(2)=1.2∶1 时，产物收率仅为41.5%，增加NaH 用量，产物收率明显升高，当n(NaH)∶n(2)=1.5∶1 时，产物收率最高达到59.7 %，但继续增加NaH 的用量，产物收率没有明显变化。所以确定NaH 的适宜用量为n(NaH)∶n(2)=1.5∶1。

2.2 物料比的影响

当确定NaH 的适宜用量为n(NaH)∶n(2)=1.5∶1，固定反应溶剂为四氢呋喃、反应温度为25℃、反应时间为4h，考察化合物（3）和化合物（2）的摩尔比即n(3)∶n(2)对产物收率的影响，结果见表2。

表2 物料比对产物收率的影响Tab.2 Effect of mole ratio on the product yield

当物料比n(3)∶n(2)从1.0∶1 升高到1.2∶1，产物收率由45.6%增加到59.7%，继续增加化合物（3）的用量，产物收率没有明显变化。最终，确定适宜的物料比为n(3)∶n(2)=1.2∶1。

2.3 溶剂种类的影响

在确定NaH 的适宜用量为n(NaH)∶n(2)=1.5∶1、物料比为n(3)∶n(2)=1.2∶1 后，固定反应温度为25℃、反应时间为4h，考察不同溶剂（甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环）对反应的影响，结果见表3。

表3 反应溶剂对产物收率的影响Tab.3 Effect of solvents on the product yield

由表3 可见，反应在二氧六环中几乎没有产品得到，而在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃中均可以进行，其中在四氢呋喃中产物收率最高达到59.7%。因此，确定适宜的反应溶剂为四氢呋喃。

2.4 反应温度及反应时间的影响

在确定NaH 的适宜用量为n(NaH)∶n(2)=1.5∶1、物料比为n(3)∶n(2)=1.2∶1、反应溶剂为四氢呋喃后，考察反应温度及反应时间对产物收率的影响，结果见表4。

表4 反应温度及时间对产物收率的影响Tab.4 Effect of temperature and time on the product yield

首先，固定反应时间为4h，然后考察反应温度发现，当温度为25℃，产物收率最高，而升高反应温度，产物收率明显降低。然后再考察反应时间，发现增加反应时间，产物收率没有明显提高，但缩短反应时间为3h，产物收率降低至53.2%。所以确定适宜的反应温度为25℃、反应时间为4h。

2.5 双（5-溴吡啶-2-基）胺的表征分析

图2、3 分别为双（5-溴吡啶-2-基）胺（1）的核磁共振氢谱（1H NMR）及核磁共振碳谱（13C NMR）图。

图2 双（5-溴吡啶-2-基）胺的核磁共振氢谱图Fig.21H NMR of bis（5-bromopyridin-2-yl）amine

由图2 可见，1H NMR（500MHz, CDCl3）δ 8.32（d, J=2.4Hz,2H), 7.72 （dd, J=8.8,2.4Hz,2H）, 7.56（s,1H）, 7.48（d,J=8.8Hz,2H）。

由图3 可见，13C NMR（126MHz，CDCl3）δ 152.09，148.47，140.30，113.13，111.39。

图3 双（5-溴吡啶-2-基）胺的核磁共振碳谱图Fig.313C NMR of bis（5-bromopyridin-2-yl）amine

由图4 可见，ESI-MS [M+1]+m/z 327.9。

图4 双（5-溴吡啶-2-基）胺的质谱图Fig.4 MS of bis（5-bromopyridin-2-yl）amine

通过以上表征可以确定产物结构的正确性。

3 结论

本研究报道一种结构新颖的吡啶衍生物双（5-溴吡啶-2-基）胺（1）的合成及工艺。以5-溴吡啶-2-胺（2）和5-溴-2-氟吡啶（3）为原料，在NaH 碱性条件下发生芳基亲核取代反应，得到目标化合物（1），产物结构经波谱方法表征。随后，通过考察并确定该反应的适宜条件。该研究得到一种结构新颖的吡啶衍生物，可为吡啶类药物分子的开发提供一种可选择的化合物骨架，同时为其合成提供了一种有效的工艺方法。