热敏灸联合益气化瘀解毒方对CKD 3～4 期伴动脉粥样硬化患者影响的临床研究*

胡路 张志文 胡晏珍

（江西省中西医结合医院 南昌 330006）

慢性肾脏病（CKD）是由各种因素导致肾脏功能及其结构异常的一种慢性疾病，常因原发或者继发性肾病病情进展，引起肾小球滤过率逐渐下降而致病。CKD 多隐匿起病，早期CKD 患者常无明显不适症状，随着病情的不断进展，多系统并发症随之而来，引起终末期肾脏病（ESRD）。2012 年Zhang LX等[1]采用横断面研究，调查显示我国成年人CKD 患病率约为10.8%，因患者对CKD 知晓率低，常在出现明显临床症状才就医诊治，错过了早期最佳治疗时机。随着我国人口老龄化，以及高血压、糖尿病等基础病的发病率增加，CKD 发病已呈明显上升趋势。CKD 患者是心血管疾病（CVD）的高危人群，2012 年一项研究表明我国CKD 患者合并冠状动脉粥样硬化患病率为16.5%，合并大动脉血管粥样硬化发病率为31.5%。与一般CVD 患者相比，CKD 患者动脉粥样硬化常伴有血管钙化，并伴动脉血管内膜厚度增加[2]，且冠心病、心力衰竭、心室肥厚等疾病发病率也会随着CKD 病程进展而增加。他汀类药物是临床常见调脂药，能够减少胆固醇的合成及其分布而调节血脂，2011 年欧洲心脏病学会便指出他汀类药物能减少CKD 患者低密度脂蛋白水平，从而降低CKD 患者CVD 风险，但有全球多中心研究显示，他汀类药物有增加动脉粥样硬化斑块钙含量比例的可能性[3]，该转化过程可能存在一定的风险性，因此中医药治疗CKD 合并动脉粥样硬化探索显得尤为重要。通过临床观察热敏灸联合益气化瘀解毒方对CKD 3～4 期动脉粥样硬化患者（辨证属脾肾气虚、湿浊瘀阻型）临床症状、中医证候积分肾功能、血脂及动脉粥样硬化的改善情况，探究热敏灸联合益气化瘀解毒方对CKD 3～4 期合并动脉粥样硬化的保护作用，从而为延缓CKD 进展以及减少心脑血管并发症提供新的治疗思路。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取江西省中西医结合医院2021年10 月至2022 年10 月肾内科就诊的70 例患者（符合CKD 3～4 期合并动脉粥样硬化诊断，中医证型属脾肾气虚、湿浊瘀阻证）为研究对象，按照拆信封方式分为对照组与治疗组，各35 例。研究过程中，70 例中有7 例脱离并剔除，对照组中2 例未按医嘱服药，1 例因私人原因放弃治疗，1 例因不定期复诊导致资料不完整；治疗组中2 例中途停药，1 例失联无法随访。将以上7 例剔除，最终共纳入患者63 例，治疗组32 例，对照组31 例。治疗组男17 例，女15例；平均年龄（45.8±10.7 岁）；平均病程（24.2±9.6）个月；CKD 分组：CKD 3 期9 例，CKD 4 期23 例。对照组男18 例，女13 例；平均年龄（47.1±11.4 岁）；平均病程（24.1±8.9）个月；CKD 分组：CKD 3 期11例，CKD 4 期20 例。两组一般资料（性别、年龄、病程、CKD 分组）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组标准

1.2.1 诊断标准 （1）CKD 诊断标准及其分期：根据2012 年国际肾脏病组织KDIGO 在2002 年K/DOQI 指南基础之上发布的CKD 评估及管理临床实践指南中提供的CKD 诊断标准及其分期[4～5]。（2）动脉粥样硬化诊断：参照第九版《内科学》[6]，血脂异常，X 线或者超声及动脉造影发现血管狭窄性或者扩张性病变。（3）中医证候诊断：根据2002 年《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中诊断为慢性肾功能衰竭，辨证属脾肾气虚、湿浊瘀阻型。主症：倦怠乏力，腰膝酸软，气短懒言，肢体困重，恶心呕吐，食少纳呆，面色晦暗，腰痛。次症：腹部胀满，口淡不渴，大便不实，口中黏腻，肌肤甲错，肢体麻木。舌脉：舌质暗淡或有瘀点瘀斑，舌苔厚腻，脉沉细或细涩。具备以上主症中的一项，以及次症中两项，综合其舌苔脉象即可诊断为脾肾气虚、湿浊瘀阻证。

1.2.2 纳入标准 （1）符合中西医诊断及CKD 3～4期诊断标准；（2）颈动脉彩超示颈动脉内膜中层增厚，伴颈动脉粥样斑块形成；（3）中医辨证属脾肾气虚、湿浊瘀阻证；（4）年龄18～75 岁；（5）对本研究内容知情并自愿加入，定期复诊且遵从医嘱，签署相关知情同意书。

1.2.3 排除标准 （1）处于妊娠期或哺乳期；（2）合并严重心血管疾病、恶性肿瘤、红斑狼疮活动期、肝硬化失代偿等疾病；（3）伴严重电解质紊乱（如血钾≥5.5 mmol/L）而不适合口服中药；（4）患严重精神疾病或依从性差；（5）已行肾脏替代治疗。

1.2.4 脱落及剔除标准 （1）治疗过程中出现不可控的不良事件；（2）本研究过程中自行退出；（3）因病情加重需行肾脏替代治疗；（4）依从性差，不定期复诊，不遵从医嘱；（5）临床资料不完善，无法评估其疗效；（6）本研究期间失联，不能随访。

1.3 治疗方法

1.3.1 基础治疗 （1）限制钠盐摄入（5 g/d），限制热卡摄入量147 kJ/（kg·d），优质低蛋白（食用奶、肉、蛋、鱼肉等）饮食，且推荐摄入量0.6～0.8 g/（kg·d）。（2） 控制血压，慎用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物，血压控制目标根据2012 年KDIGO 指南，CKD 1～4期患者血压≤135/85 mm Hg，若同时伴糖尿病或者其尿蛋白＞1 g/24 h 则血压控制≤125/75 mm Hg。（3）控制血糖，糖化血红蛋白预期值小于7%，伴低血糖风险者可大于7%，CKD-G3b 期者慎用二甲双胍等肾损害降糖药。（4）运用铁剂、促红细胞生成素（EPO）等纠正贫血，血红蛋白不宜超过115 g/L。（5）纠正水电解质紊乱、矿物质和骨代谢紊乱。（6）注意休息，预防感染，避免造影剂、非甾体消炎药等肾损害药物的使用。（7）口服阿托伐他汀钙片（国药准字H20051408），20 mg/次，1 次/晚。

1.3.2 对照组 在基础治疗上加用尿毒清颗粒（国药准字Z20073256）治疗，温开水冲服，4 次/d，早中晚各服1 袋，夜间10 时冲服2 袋。8 周为一个疗程，共治疗2 个疗程。

1.3.3 治疗组 在基础治疗上加用热敏灸（肾俞穴、足三里穴）联合益气化瘀解毒方治疗。热敏灸肾俞穴、足三里穴，距离皮肤3～5 cm，采用回旋施灸，每次施灸30 min，以皮肤潮红、温热为宜。益气化瘀解毒方：黄芪30 g、党参15 g、山药10 g、茯苓10 g、白花蛇舌草15 g、丹参20 g、川芎15 g、牡丹皮10 g、泽泻10 g、猫须草30 g、桃仁10 g、红景天6 g、山茱萸10 g、熟地黄10 g、红花10 g、熟大黄10 g，加水没过药物浸泡30 min 后，煎煮至300 ml 后分袋包装（江西省中西医结合医院煎药室提供），早晚2 次温服，150 ml/次。8 周为一个疗程，共治疗2 个疗程。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中慢性肾衰竭疗效标准。中医证候疗效评估标准：痊愈，中医临床症状、体征基本消失或完全消失，证候积分减少≥95%；显效，中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效，中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效，中医临床症状、体征无明显改善或加重，证候积分减少减少＜30%。总有效=痊愈+显效+有效。（2）中医证候积分。中医量化评分标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中慢性肾功能衰竭症状量化评分表。辨证属脾肾气虚、湿浊瘀阻证患者以0、2、4、6 分分别评判其主症的正常、轻、中、重；次症则以0、1、2、3 分分别评判其正常、轻、中、重。舌脉不纳入计分标准。中医证候总积分为中医各项证候积分之和。（3）肾功能指标。观察患者血清肌酐（SCr）、肾小球滤过率（eGFR）、尿素氮（BUN）。（4）血脂指标。观察患者甘油三酯（TG）、β2-微球蛋白（β2-MG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血浆致动脉硬化指数（AIP）。AIP=log（TG/HDL-C）。（5）动脉僵硬度指标。彩超检测颈动脉内膜中层厚度（IMT）、颈- 股动脉脉搏波传导速度（cf-PWV）。患者测量前3 h 禁食，保持心态平和，去枕平卧3 min 后医者触及患者右侧颈部及右侧股动脉搏动最明显处并做好标记，测量两标记处距离s（cm），将探头置于标记处，电脑波形稳定后计算脉搏波传导时间Δt（s），cf-PWV=s/Δt（cm/s），连续测量16 次PWV 值，去掉3 个最高值及最低值，取中间10 次的平均数。以上各项观察指标在治疗前后各监测1 次并做好记录。

1.5 统计学方法 采用SPSS21.0 软件对数据进行分析处理。计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，采用t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组治疗总有效率为81.25%，高于对照组的54.84%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组中医证候积分比较 治疗后，治疗组中医证候积分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05，与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

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2.3 两组动脉僵硬度指标比较 治疗后，治疗组IMT、cf-PWV 均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后动脉僵硬度指标比较（±s）

表3 两组治疗前后动脉僵硬度指标比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

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2.4 两组肾功能指标比较 治疗后，治疗组肾功能指标均优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

表4 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

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2.5 两组血脂指标比较 治疗后，治疗组血脂指标优于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血脂指标比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

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3 讨论

中医学并无慢性肾脏病病名及相关研究，但针对其临床症状以及发病特点，古籍常将其归纳于“水肿、肾劳、关格、溺毒、癃闭”等疾患之中。皮持衡教授结合其多年临症经验将CKD 中医病机责之于湿、瘀、毒、湿，善于运用三仁汤化裁，以“间者并行，甚者独行”为原则，补泻交替，攻伐有度[8]。刘中勇教授将动脉粥样硬化病机责之于“浊毒”内藏，多种毒邪蓄积而起病，并倡导祛瘀化浊解毒以治疗动脉粥样硬化[9]。CKD 发病日久，心脾肾同病，脾不制水，水聚成邪，肾不固摄，精微妄泄。水湿同源，久病及阴，湿从热化，炼液为痰，易阻滞气机而致血瘀，多种病理产物应运而生。肾病日久，脾肾衰惫，浊邪、浊毒等内生之毒不能下泄而解，浊毒耗损心脉。心主血脉，维持周身脉管通利，推动血液循行于脉管，“脉道以通，血气乃行”，心脉瘀阻，则心血运行不畅，加之浊邪、浊毒等伏于血府，蓄久而成为动脉粥样硬化，脉中气血亏虚，不得濡养心脉，心气不足则鼓动乏力，气血亏虚更甚，两者相互影响。因此本病治疗需顾护脾肾，以助机体鼓邪外出，因血瘀贯穿疾病始终，需益气与化瘀并行，助脉道通利，同时解毒泄浊以澄洁脉府。

热敏灸以艾热刺激人体体表的“热敏”穴位，通过调节脂质代谢、抑制炎症反应以及改善血管内皮功能、免疫功能和血液循环等降低血脂，延缓动脉粥样硬化发展进程[10]。夏春丽等[11]研究表明，热敏灸对于降低血脂指标水平与西药疗效相近，且西药结合热敏灸治疗高脂血症的疗效更显著。AIP 是预测心血管事件的独立指标，AIP 是TG 和HDL-C 之比的对数转换，AIP 和脂蛋白颗粒强相关，其结果能够预测LDL-C 的水平，许多研究表明AIP 与心血管事件成正相关，比TC、TG、LDL-C 等因素更敏感。AIP 的指标由负至正，数值越大，代表CVD 风险越高，AIP取值-0.3～0.1 提示低风险，取值0.1～0.24 提示中等风险，若取值＞0.24 则风险较大。李张曼玉等[12]比较144 例经冠状动脉造影患者，依据冠状动脉狭窄评分对其分组，并比较各组血脂水平，计算出AIP 值后发现AIP 与冠脉严重程度呈正相关，提示其可预测冠脉病变程度。陈焕[13]随机抽取866 例颈动脉粥样硬化患者研究对象，行颈部彩超后将颈动脉狭窄者分为稳定斑块组和不稳定斑块组，血脂检测记录后计算其AIP 值，发现AIP 预测价值不仅优于TC、TG 等传统因素，其与动脉斑块稳定性也有相关性。周淑慧[14]对60 例冠心病患者予以不同剂量阿托伐他汀钙干预发现，阿托伐他汀钙片不仅可以降低TG、TC 等血脂水平，并能够降低AIP 水平，同时降低CRP 发挥抗炎作用，且强化组（口服剂量为40 mg/d）实验室指标优于标准组。因此AIP 值在预测心血管风险方面具有一定的临床价值，同时可以根据其取值大小评估经临床干预后心血管病变改善程度。cf-PWV 可反映血管的硬化程度，2018 年高血压防治指南将PWV 增加视为CVD 高风险因子，并将cf-PWV 作为金标准反映大动脉僵硬程度[15]。谢小岚等[16]对比健康人群及高血压患者发现，高血压组PWV 值较正常人组明显较高，可评估高血压动脉功能。李祎等[17]通过回顾性研究，随访353 例心血管病入院患者中，53 例因各种CVD 再次入院，其中11例患者死亡，研究发现传统因素对患者预后无预测价值，PWV 可作为CVD 患者预后的独立影响因素。于安忠等[18]通过对冠心病患者比较发现，PWV 与AS 明显相关，可反映冠状动脉病变程度，且颈-股动脉PWV 比颈-桡动脉PWV 更敏感。另外有学者发现PWV 不仅可以反映CVD 严重程度，也可有效反映慢性肾小球肾炎患者动脉硬化程度[19]。

益气化瘀解毒方治疗CKD 合并动脉粥样硬化，组方为黄芪、党参、山药、茯苓、白花蛇舌草、丹参、红景天、川芎、牡丹皮、泽泻、猫须草、桃仁、山茱萸、熟地黄、红花、熟大黄。方中黄芪补气健脾，升举脾胃清阳之气，同时还能补血、利尿，滋补后天之本；黄芪素有“补气之王”之美誉，有效成分主要包含黄芪多糖、黄芪皂苷等，许多研究表明其具有调节免疫、抗动脉粥样硬化、抗衰老等诸多效果，甚至运用至畜牧业以提升动物抗病能力。朴红梅等[20]通过动物实验发现黄芪多糖能够恢复免疫抑制老鼠的免疫功能，有效提升NK 细胞活性，显著增加白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-4（IL-4）等细胞因子水平。杨翠翠等[21]研究证明黄芪总苷可促进自由基代谢以发挥抗氧化作用，并且改善大鼠免疫，延缓大鼠衰老。党参善补肺脾之气，气血双补，亦可扶正祛邪。临床上常将其用于补气健脾益肺，近年来许多学者发现其在降压、延缓衰老、调节机体免疫等方面效果显著，在防治心血管疾病方面具有举足轻重的作用。汪建红等[22]运用党参总黄酮对小鼠喂养25 周后发现党参黄总酮能提升血清超氧化物歧化酶，发挥其清除自由基能力起到抗氧化作用，同时党参总黄苷还能降低运动老鼠血清BUN 水平，起到抗疲劳的作用。熟地黄甘温补血，益精填髓，善补精血不足，以充养先天。刘福君等[23]运用地黄寡糖给药快速老化模型老鼠，发现地黄寡糖可诱导早、晚期红系祖细胞增殖从而起到提升造血能力的作用。李国辉等[24]发现地黄提取物能提高免疫活性而提升CD4+、CD8+绝对含量，提高IL-2 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，增加免疫器官的指数。现代药理表明其富含地黄苷、梓醇、地黄素等物质，具有抗氧化、抗肿瘤、促进造血等作用。三者脾肾兼顾，滋养先天及后天，从疾病本虚着手，共为君药，以奏益气补肾之功。山茱萸针对精血同源补益肝血以加强熟地的补肾之功，并联合山药肝脾同补，牡丹皮凉血清热，泽泻、茯苓淡渗利湿，此五味药加强君药补益之效，扬长而避短，共为臣药。川芎、丹参及其中药制剂广泛运用于心脑血管疾病治疗中，邓明玲等[25]研究发现，丹参和川芎煎汤剂可有效降低老年AS 患者血清TG、TC、LDL-C 水平，提升HDL-C 浓度，同时降低白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症标志物浓度，提示其可保护心血管。丹参、川芎有效成分还可抑制乳酸脱氢酶，维持细胞膜稳定，清除氧自由基，减少过氧化物生成，可抗氧化保护神经元细胞[26]。红花、桃仁相配最早源于桃红四物汤，两者相须为用，可增强活血行滞之功。有研究表明桃仁、红花药对配伍后可修复血管内皮损伤，减少纤维蛋白原水平，抑制血小板聚集，且两者配伍优于单味用药[27]。李小波等[28]通过单侧输尿管梗阻鼠模型，研究表明桃仁、红花均可提高E-钙黏蛋白表达，减缓肾间质纤维化，两者相配伍效果更佳。猫须草又名“肾茶”，傣医认为其可清热凉血利尿，近年来研究发现其可延缓肾纤维化，保护毛细血管内皮细胞，延缓CKD 进展。王丽敏等[29]发现肾茶可降低Fas、FasL 蛋白表达，减少肾小管上皮细胞凋亡，改善肾间质纤维化。肾茶提取物可改善微炎症状态，促进SCr、BUN 排出，有效改善肾功能及免疫功能[30]，其机制可能与干预巢蛋白表达，维持足细胞完整性有关[31]。方中佐以丹参、红花、红景天、桃仁活血祛瘀，川芎行气止痛，白花蛇舌草利尿通淋、清热解毒，猫须草清热祛湿利尿，熟大黄通腑泄浊、解毒祛瘀，促进浊毒从肠道而解。全方以顾护脾肾为主，补泻兼施，共奏益气健脾、化瘀解毒之效。本研究结果表明，热敏灸联合益气化瘀解毒方治疗可有效改善CKD 3～4 期合并动脉粥样硬化患者SCr、BUN、eGFR、β2-MG 等肾功能指标。且能有效改善血管硬化程度，减轻动脉粥样硬化，降低心血管事件风险。

综上所述，热敏灸联合益气化瘀解毒方治疗CKD 3～4 期合并动脉粥样硬化可延缓CKD 进程，改善中医证候，并且能够调节脂质代谢，改善血管硬化程度，减轻动脉粥样硬化，降低心血管事件发生风险。