不同剂量依那西普联合来氟米特治疗老年类风湿关节炎临床观察*

孙凤艳，冯红卫，刘 振，齐欣欣，刘 静，王晓磊，姜淑华

（1. 河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001； 2. 河北省沧州市人民医院，河北 沧州 061001）

类风湿关节炎（RA）为常见于中老年患者的结缔组织炎性疾病［1］，也属免疫性疾病，病程长，且临床表现以关节疼痛、肿胀、晨僵、关节畸形等为主，严重影响患者的生活质量［2］。目前，临床常用药物有依那西普、来氟米特，且疗效随剂量不同而存在差异［3］。来氟米特为噁唑类免疫抑制剂，具有抗增殖活性，治疗免疫性疾病疗效良好［4］，但单用疗效欠佳。依那西普是可溶性肿瘤坏死因子（TNF）p75 受体二聚体融合蛋白，联用或单用对大多数RA患者疗效显著，但临床仍对依那西普的使用存疑［5］。基于此，本研究中探讨了常规剂量及小剂量依那西普分别联合来氟米特治疗老年RA的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合欧洲抗风湿联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）RA 最新诊断标准［6］；年龄＞60 岁；对本研究拟用药物无过敏现象。本研究经医院医学伦理委员会批准（伦理号：sop/27/01.0），患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：凝血功能障碍，脂质代谢紊乱；合并肝、肾功能不全；合并内分泌疾病；运动功能丧失，残疾畸形；治疗依从性较低，未按医嘱服药。

病例选择与分组：选取沧州中西医结合医院2019年8月至2021 年8 月收治的老年RA患者96例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各48例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1（DAS-28 为28 处关节疾病活动度评分，轻度为2.6～3.2分，中度为＞3.2～5.1分，重度为＞5.1分）。

表1 两组患者一般资料比较（n=48）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=48）

1.2 方法

两组患者均口服来氟米特片（苏州长征- 欣凯制药有限公司，国药准字H20000550，规格为每片10 mg），每次20 mg，每天1 次；并予依那西普注射液（三生国健药业〈上海〉股份有限公司，国药准字S20050059，规格为每支25 mg）皮下注射，每次25 mg（对照组每周2 次，观察组每周1次）。两组均治疗12周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：均于治疗前及治疗6，12周观察。1）关节活动度。采用28 处关节疾病活动度评分（DAS - 28）［7］评价，分值越高表明活动度越差。2）疼痛程度。采用视觉模拟量表（VAS）［8］评价，分值越高表明疼痛越严重。3）实验室指标。抽取患者治疗前后静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测核因子- κB（NF - κB）、TNF-α 水平，试剂盒均购自翌圣生物科技股份有限公司，严格按试剂盒说明书操作。4）病情活动指标。采用ELISA 法检测C 反应蛋白（CRP）水平，以血沉仪检测红细胞沉降率（ESR）。

疗效判定［9］：分别于治疗6，12 周判定疗效。显效，治疗后晨僵、肿胀症状明显好转，疼痛基本消失；有效，症状及疼痛有所改善；无效，症状及疼痛无明显好转，或有加重。总有效=显效+有效。

安全性：观察两组患者治疗期间胃肠道反应、肝功能异常、白细胞减少、皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=48］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=48］

表3 两组患者关节活动度及疼痛评分比较（，分，n=48）Tab.3 Comparison of range of motion and pain score between the two groups（，point，n=48）

表3 两组患者关节活动度及疼痛评分比较（，分，n=48）Tab.3 Comparison of range of motion and pain score between the two groups（，point，n=48）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与本组治疗6 周时比较，#P ＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05；Compared with those after six weeks of treatment，#P ＜0.05（for Tab.3 - 5）.

DAS-28 VAS评分组别治疗12周2.74±0.53*#2.61±0.27*#1.514 0.133观察组对照组t值P值治疗前6.86±1.32 6.59±1.34 0.995 0.323治疗6周4.67±1.25*3.89±1.27*3.033 0.003治疗12周2.16±0.65*#2.26±0.58*#0.795 0.428治疗前7.63±1.21 7.54±1.54 0.318 0.751治疗6周5.37±1.29*4.37±1.32*3.754 0.000

表4 两组患者NF-κB及TNF-α水平比较（，n=48）Tab.4 Comparison of NF-κB and TNF-α levels between the two groups（，n=48）

表4 两组患者NF-κB及TNF-α水平比较（，n=48）Tab.4 Comparison of NF-κB and TNF-α levels between the two groups（，n=48）

NF-κB（pg/L）组别治疗前治疗6周治疗12周TNF-α（pg/mL）治疗前治疗6周治疗12周观察组对照组t值P值13.67±2.67 13.51±2.58 0.299 0.766 10.62±1.37*8.67±1.67*6.254 0.000 6.97±1.43*#6.78±1.52*#0.631 0.530 20.37±3.59 20.35±3.41 0.028 0.978 15.61±2.61*13.52±2.63*3.908 0.000 10.64±1.37*#10.32±1.56*#1.068 0.288

表5 两组患者病情活动指标比较（，n=48）Tab.5 Comparison of disease activity indexes between the two groups（，n=48）

表5 两组患者病情活动指标比较（，n=48）Tab.5 Comparison of disease activity indexes between the two groups（，n=48）

ESR（mm/h）CRP（mg/L）组别治疗12周治疗前治疗6周治疗12周治疗前治疗6周8.37±1.24*#8.59±1.28*#0.855 0.395 48.67±5.67 48.37±4.59 0.285 0.776观察组对照组t值P值30.37±4.52*26.57±4.37*4.188 0.000 17.64±3.21*#17.37±3.28*#0.408 0.685 22.67±3.29 21.67±3.21 1.507 0.135 16.37±2.54*12.28±2.43*8.061 0.000

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=48］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=48］

3 讨论

RA 为免疫系统疾病，可侵蚀关节的结缔组织，同时累及脏器，如不及时控制，会造成残疾，严重影响患者的身心健康及生活质量［10］。目前，临床对该病的发病机制尚未达成共识，但已确定炎性反应起重要作用，患者受累关节周围存在明显的炎性细胞浸润，进而加重滑膜的炎性反应，加速软骨和骨破坏，引起关节功能障碍［11］。目前，临床仍无治愈RA 的特效药，但TNF-α 拮抗剂、免疫抑制剂等药物可有效改善症状，减轻炎性损害［12］。但TNF-α 拮抗剂价格昂贵，长期使用存在感染等风险，停药又有复发率高等问题。

本研究结果显示，观察组治疗6周的总有效率高于对照组，治疗12周两组总有效率均提高且相当。观察组患者治疗6周DAS-28和VAS评分均显著高于对照组，两组治疗12 周2 个指标无显著差异，这一结果说明短期（≤6 周）内小剂量依那西普联合来氟米特的疗效及改善关节活动度、减轻疼痛能力不如常规剂量，但长期（≥12 周）用药后上述指标改善程度与常规剂量相当。分析原因为，来氟米特属免疫抑制剂，起效缓慢，半衰期长，需每天给药才能同时抑制细胞免疫和体液免疫，并通过抑制二氢乳酸脱氧酶活性，阻断嘧啶合成，从而抑制淋巴细胞增殖活化，减少免疫球蛋白的产生，但此药单用疗效较差，需联用其他药物［13］。依那西普为TNF-α拮抗剂，有研究表明，其负荷剂量治疗强直性脊柱炎能在短期内产生快速、显著的疗效［14］。但考虑到依那西普与免疫抑制剂联用后能发挥协同增效作用，因此减少依那西普的剂量在长期治疗过程中也能达到相似疗效［15］。

滑膜炎是RA 的主要表现，NF - κB 通路作为经典的炎症通路，参与RA的发病过程，TNF-α等与DNA上特定的κB序列结合以非活化复合物存在，阻止NF-κB和DNA 结合转录，从而抑制了NF-κB 信号通路激活，故促炎因子TNF - α 是IκB 上游信号［16］。CRP 能反映RA 患者病情的严重程度；人体内有病毒感染会引发沉降，加快ESR 升高，影响机体血流［17］。本研究结果显示，两组患者的NF - κB，TNF - α，ESR，CRP 水平均有下降，观察组治疗6 周的NF - κB 和TNF - α 水平均高于对照组，治疗12 周的病情活动指标水平与常规剂量相当。分析原因为，来氟米特能减少免疫球蛋白的产生，抑制TNF-α、CRP 的释放，下调免疫炎性反应。依那西普能有效抑制TNF-α 的表达，进而有效抑制患者体内的炎性反应［18］。观察组不良反应发生率显著低于对照组，这是由于依那西普在短期（≤6 周）以常规剂量使用，能更快下调机体炎性反应程度，但长期（≥12周）使用会使患者机体产生阻抗作用，增加不良反应。小剂量依那西普短期抗炎能力虽不如常规剂量，但与来氟米特长期联用后下调免疫炎性反应程度效果与常规剂量相当，且不良反应更小［19］。

综上所述，小剂量依那西普联合来氟米特治疗老年RA 的疗效及下调NF-κB信号传导通路相关指标的能力，在短期（≤6 周）、长期（≥12 周）用药时分别劣于或与常规剂量联合来氟米特相当，且能改善患者的关节活动度，减轻疼痛。