益肺消积汤加减联合NP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌48例*

王金梅,李方喜,何承艳

(1.信阳市中心医院急诊内科,河南 信阳 464099; 2.信阳市中医院外科,河南 信阳 464000)

非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)是肺癌一种常见类型,由于早期症状不明显,往往不能及时被诊断,75%左右的患者在确诊时多已发展至中晚期,从而错失最佳手术治疗时机,只能采取化疗等手段治疗[1-2]。NSCLC常用化疗方案包括NP方案(长春瑞滨联合顺铂)化疗,虽具有一定的临床疗效,但是常规化疗药物在灭活肿瘤细胞的同时也会杀死机体正常增殖的细胞,引起骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应等毒副反应,从而影响患者生活质量,甚至部分患者不能耐受[3-4]。中医学多认为,NSCLC是由于阴阳失调,正气虚损,邪毒乘虚入肺,导致邪滞于肺,引起肺脏功能失调所致。中药制剂具有抗肿瘤、减毒、增强免疫力等作用,常在临床上联合化疗治疗NSCLC[5-6]。益肺消积方由黄芪、麦冬、沙参等药物组成,具有化瘀解毒、益气养阴的功效[7]。2019年3月—2021年3月,笔者采用益肺消积汤加减联合NP方案化疗治疗晚期NSCLC 48例,观察其对血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)的影响,总结报道如下。

1 一般资料

选择信阳市中医院收治的晚期NSCLC患者96例,采用随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组48例,其中男26例,女22例;年龄43～85岁,平均(54.85±5.53)岁;病程1～2年,平均(1.34±0.23)年;腺癌26例,鳞癌17例,腺鳞癌5例;TNM分期为Ⅲ期29例,Ⅳ期19例。对照组48例,其中男25例,女23例;年龄43～84岁,平均(54.73±5.76)岁;病程1～2年,平均(1.37±0.26)年;腺癌25例,鳞癌18例,腺鳞癌5例;TNM分期为Ⅲ期28例,Ⅳ期20例。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《原发性肺癌诊疗指南(2022年版)》[8]关于NSCLC的诊断标准。①胸部X线片或CT检查提示肺部高密度影,阴影边缘不规则,密度可能不均匀,部分边缘可能有毛刺;②痰脱落细胞检查3次以上的一系列痰标本可检出癌细胞,其中80%诊断为中央型肺癌;③病理检查确诊为NSCLC。

肺癌 TNM 分期按照《恶性肿瘤TNM分期》[9]中Ⅲ期、Ⅳ期的分期标准。Ⅲ期:肿瘤相对较大,此时可能无区域淋巴结转移,也可能出现同侧纵隔内及(或)隆突下淋巴结转移,甚至是出现对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移,但一般无远处转移。Ⅳ期:此时肿瘤可能比较大,也可能比较小,但是一般已经出现区域淋巴结转移,同侧纵隔内及(或)隆突下淋巴结转移,甚至是出现对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移,以及远处转移;远处转移的情况可能是局限于胸腔内,也可能是出现远处器官的单发或者多发转移。

2.2 中医辨证标准

按照《中医内科学》[10]辨证为气阴两虚证。主症: 咳声低弱,咳嗽痰稀,胸闷乏力,口干少饮,胸痛有定处, 自汗或盗汗。次症:气短喘促,神疲,口唇紫暗。舌脉:舌质红或淡红,脉细弱或细涩。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准,并经X 线片、CT或MRI 等影像学及细胞学或病理学检查确诊为NSCLC者;②TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期者;③预计生存期大于3 个月者;④既往无化学治疗史者;⑤Karnofsky(KPS)功能状态评分> 70 分者;⑥能够耐受化疗治疗者;⑦近3个月未进行肺部原发病灶治疗者。

3.2 排除病例标准

①发生肿瘤细胞远处转移者;②伴有胸腔积液等不可预估的病灶者;③合并严重感染性疾病或严重自身免疫系统疾病者;④合并严重精神疾病或神经疾病者;⑤对本次研究所用药物过敏者;⑥合并其他原发性肿瘤者。

4 治疗方法

对照组采用NP方案化疗治疗,给予酒石酸长春瑞滨注射液(由江苏豪森药业集团有限公司生产,产品批号190514,1 mL∶10 mg),推荐剂量为每周25 mg/m2,溶于9 g/L生理盐水250 mL中静脉滴注,于第1天、第8天给药;注射用顺铂(由齐鲁制药有限公司生产,产品批号190623,10 mg/瓶),推荐剂量为1次20 mg/m2,溶于9 g/L生理盐水250 mL中静脉滴注,每日1次,连用5 d。

治疗组在对照组治疗基础上加用益肺消积汤,药物组成:黄芪 30 g,梨皮、丹参、太子参各20 g,莪术、麦冬、百合、当归、沙参各15 g,半枝莲 10 g,白花蛇舌草 12 g,三七粉(冲) 6 g,全蝎粉、蜈蚣粉(冲) 各3 g,甘草片9 g。加减;咳痰不利、咳嗽、痰少而黏者,加杏仁、百部各 15 g;咳痰带血者,加蒲黄炭15 g、白及15 g、降香15 g、仙鹤草 30 g;胸痛者,加炒延胡索、香附各15 g;胸闷者,加桑白皮、葶苈子各 30 g;大便秘结者,加生地黄、玄参各15 g;神疲纳呆者,加炒鸡内金 30 g、焦神曲15 g、焦山楂15 g、焦麦芽15 g、炒白术15 g。每日1剂,加水1 000 mL,煎药汁至400 mL,每次200 mL,每日2次,早晚温服。

两组均以21 d为1个疗程,持续治疗3个疗程后判定疗效。

5 观测指标及方法

①观察并记录两组患者总生存时间(OS)和无进展生存时间(PFS)。②采用KPS评分[11]对两组患者治疗前后的健康状况进行评估,总分为100分,评分越高表明健康状况越好。③采用流式细胞仪测定两组患者治疗前后外周血自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)、细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell,Tc)、抑制性T细胞(suppressor T cell,Ts)和调节性T细胞(regulatory T cell,Tr)水平。④采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定两组患者治疗前后血清CEA和NSE水平。

6 疗效判定标准

按照《实体瘤治疗疗效评价标准—RECIST》[12]。完全缓解(CR):肿瘤完全消失,持续时间至少1个月。部分缓解(PR):肿瘤病灶最大垂直径与最大横径乘积减小>50%,且持续时间至少1个月。 稳定(SD):肿瘤病灶最大垂直径与最大横径乘积减小程度介于25%～50%,且持续时间至少1个月。进展(PD):肿瘤病灶最大垂直径与最大横径乘积增大>25%或出现新病灶。有效率=(CR+PR)/总例数×100%

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比,经Ridit分析,u=2.42,P<0.05,差异有统计学意义。见表1。

表1 两组晚期NSCLC患者疗效对比 例

8.2 两组生存时间对比

治疗后,治疗组OS和PFS均显著长于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组晚期NSCLC患者生存时间对比对比 月,

8.3 两组治疗前后KPS评分对比

治疗后,两组KPS评分均明显升高,且治疗组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组晚期NSCLC患者治疗前后KPS评分对比 分,

8.4 两组治疗前后外周血NK、Tc、Ts、Tr细胞水平对比

治疗后,两组NK、Tc细胞水平明显升高,Ts、Tr细胞水平明显降低,且治疗组各项指标改善程度均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组晚期NSCLC患者治疗前后外周血NK、Tc、Ts、Tr细胞水平对比

8.5 两组治疗前后血清CEA和NSE水平对比

治疗后,两组CEA和NSE水平均明显降低,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组晚期NSCLC患者治疗前后血清CEA和NSE水平对比

9 讨 论

NSCLC在确诊时多属Ⅲ、Ⅳ期,大多数已失去根治性手术切除的机会,因此,近年来化疗和分子靶向药物治疗已成为中晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段[13]。长春瑞滨联合顺铂化疗能控制癌细胞生长,延长患者生存期,然而,长期化疗会引发恶心呕吐、血小板下降等不良反应,降低患者耐受性[14]。研究表明,中医药疗法联合化疗能够提高患者对化疗的耐受性,增加化疗完成率和治疗依从性,增加化疗远期疗效和瘤体稳定率,对症减轻化疗引起的毒副反应及并发症[15]。中医学认为,正气内虚、邪毒犯肺、肺脏阴阳失调是肺癌发病的主要基础[16]。NSCLC患者多为气阴两虚,肺气耗损不足,肺阴和肺气亏损导致外邪乘虚而入,气机不畅,邪留不去,日久导致肺部血行不畅,瘀滞结成块;或因长期吸烟,热灼伤津,烟毒内蕴,肺阴不足,津液亏耗,久则气阴双亏,形成肿块而发病。因此,该病的治疗原则应为益气养阴、化瘀解毒。益肺消积方中黄芪为君药,具有健脾益气的功效。太子参补气益肺,健脾生津,麦冬养阴生津,润肺清心。两者共为臣药。沙参滋阴清肺,化痰止咳;当归、丹参活血化瘀,养血安神。三七粉活血化瘀、通利经脉[17];全蝎、蜈蚣息风止痉,解毒散结,通络止痛;莪术消积止痛,行气破血;梨皮、百合养阴润肺止咳;半枝莲、白花蛇舌草清热解毒、散瘀消肿。以上药物共为佐药。甘草片为使药,调和诸药。现代药理学研究表明,丹参中的丹参酮ⅡA能够显著抑制肺癌细胞的增殖[18];黄芪中的多糖能够诱发癌细胞发生凋亡,通过调节细胞因子发挥抗肿瘤的功效[19];白花蛇舌草可增强免疫力,还能通过抑制肿瘤细胞 DNA 的复制起到抗肿瘤作用[20]。益肺消积方在理法方药及现代药理研究等方面具有益气养阴、化瘀解毒及抗肿瘤的作用[21]。

本次研究结果显示,治疗后,治疗组有效率明显高于对照组(P<0.05),OS和PFS显著长于对照组(P<0.01),KPS评分显著高于对照组(P<0.01),提示益肺消积汤加减联合NP方案化疗治疗晚期NSCLC可以提高治疗效果,延长患者生存时间,提高患者生活质量;治疗组NK 、Tc、Ts、Tr细胞水平均较对照组明显改善(P<0.01),提示益肺消积汤加减联合NP方案化疗可提高晚期NSCLC患者的免疫功能。CEA作为人类胚胎原特性决定簇的可溶性糖蛋白,是一种广谱肿瘤标志物, 对多种肿瘤具有标志物作用[22]。NSE 是神经特异性烯醇化酶相关因子,其主要存在于脑组织或者神经胶质成分中 ,在癌细胞膜破碎的过程中, NSE可显著释放入血[23]。本次研究中,治疗组治疗后血清CEA和NSE水平均明显降低,且治疗组降低程度优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),提示益肺消积汤加减联合NP方案化疗治疗晚期NSCLC可降低血清肿瘤标志物水平,有助于患者预后。

综上所述,益肺消积汤加减联合NP方案化疗治疗晚期NSCLC有较好疗效,能够延长患者生存时间,提高患者生活质量和免疫功能,降低血清肿瘤标志物水平,值得临床进一步研究运用。