脑小血管病影像学标志物及总负荷的研究进展

陈 浩 冶学兰

青海大学研究生院 青海大学附属医院，青海 西宁 810000

脑小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）是一组发生在脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的临床、影像、病理综合征。其临床表现多样，既可以表现为无症状性的影像学标志物，也可表现为脑卒中、情感障碍、认知功能障碍等。这些隐匿性的CSVD若能早期被发现，对潜在危险因素的及时干预有重要意义。而近几年随着神经影像学的不断发展，CSVD的临床诊断水平提升显著，目前主要以影像学表现作为其观察指标。因此，本文从神经影像学表现及总负荷方面对CSVD的相关性研究进行综述。

1 神经影像学标志物

1.1 近期皮质下小梗死近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）又称腔隙性梗死（lacunar infarction，LI），是指影像显示的于最近数周发生在穿通动脉供血区范围内的梗死，约占全部缺血性脑卒中的25%。其在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上主要表现为T2WI、磁共振成像液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）和DWI 序列上高信号，T1WI上低信号，其轴位剖面直径可达15 mm（最大直径为20 mm），多分布在基底节区、丘脑前外侧、半卵圆中心、脑干或小脑等部位。RSSI 的主要发病机制多与皮质下穿支动脉闭塞有关，继而造成脑组织缺血性坏死。此外也可由心源性的栓子、脑分支血管动脉粥样硬化或颈动脉狭窄等引起［1］。国外一项调查结果显示［2］，糖尿病及高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素，与RSSI相关，除此之外，年龄、吸烟和肥胖也是RSSI的独立危险因素。

1.2 血管源性的腔隙腔隙（lacunes）通常被认为是继发于皮质下小梗死后形成的直径约为3～15 mm 的充满液体的胶质空洞，与脑脊液信号类似，多见于半卵圆中心和基底节。在MRI 上可见T1WI 上低信号，T2WI上高信号，同时FLAIR序列上为中心低信号，高信号环包绕于外周的表现。除了继发于皮质下小梗死，腔隙还可由小出血、动脉炎、淀粉样血管病等造成［3］，虽然一般不引起临床症状，多在检查中偶然发现，但大量存在的腔隙可能与认知功能减退、卒中、痴呆等的发生相关，也需重视起来。

1.3 血管源性的白质高信号白质疏松最早是由HACHINSKI 等［4］在CT 上观察到白质损伤并为其命名，后来随着影像技术的发展，人们在MRI的T2WI上发现其为高信号，故被称为白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）。此外在FLAIR序列上表现为高信号，而在T1WI 上表现为等信号或低信号。目前关于WMH的形成原因还尚不明确，慢性缺血和低灌注、血脑屏障破坏在WMH的发生发展中起着重要作用，并相互影响［5］。还有研究发现当脑内供应白质的小动脉发生粥样硬化时，白质因缺血而产生WMH。其传统的危险因素包括糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、年龄等，而阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）也被证实与其相关［6］。

1.4 血管周围间隙血管周围间隙（perivascular space，PVS）又称V-R 间隙，是一些包绕在脑内小血管之间充满液体的间隙，其信号与脑脊液类似，在MRI 上表现为T1WI 和FLAIR 序列上低信号，T2WI 上高信号，直径一般＜3 mm。PVS 可分为半卵圆中心的血管周围间隙（PVS in centrum semiovale，CSO-PVS）和基底节区的血管周围间隙（PVS in basal ganglia，BG-PVS），年龄、高血压是其共同的危险因素。在临床症状方面，目前还在探索阶段。既往一项大型研究的Meta 分析结果显示［7］，健康老年人中PVS 与认知功能无关。而PASSIAK 等［8］研究发现PVS 与执行功能降低、信息处理速度降低及血管性痴呆风险增加有关。

1.5 脑微出血脑微出血（cerebral microbleed,CMB）是由脑内微小血管病变出血所引起的含铁血黄素沉积，其特征性的MRI 表现为磁敏感成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上直径2～10 mm、边界清楚的圆形或椭圆形低信号，而在T1WI、T2WI和FLAIR 序列中不可见。SHAMS 等［9］研究发现，CMB发病的重要机制可能是内皮功能障碍和血脑屏障破坏，因其脑脊液中白蛋白与血清蛋白比值的升高。根据分布部位，CMB 可分为脑深部微出血和脑叶微出血，两者的发病机制不同。位于深部白质的CMB可能与高血压性血管病变相关，而位于脑叶的CMB则可能与脑淀粉样血管病变相关［10］。事实上，CMB可无症状或轻微的症状，仅在检查时被发现，但一定数量的CMB也会使非痴呆老年人认知功能减退的风险增加，并可能出现轻度认知损害、卒中事件及痴呆。

1.6 脑萎缩脑萎缩是指各种原因导致脑组织正常结构发生器质性病变而萎缩的现象，其病理表现为脑组织的体积变小，细胞的数目减少，脑室及蛛网膜下腔扩大，在CT 或MRI 上的主要表现为脑室扩大、脑沟脑回增宽。脑萎缩多发生于50 岁以上人群，常与WMH并存，多可导致认知功能减退和痴呆。有研究认为，WMH 会加速脑萎缩［11］，可视为是脑萎缩的危险因素。

2 CSVD影像学总负荷评分

影像学研究发现CSVD的标志物可以单独存在，也可以同时存在，其间往往具有密切联系。早在2009年的一项关于脑白质病变和腔隙性梗死对老年认知功能的单一和联合影响的研究中发现WMH 和LI 都会导致认知功能的损害，且两种病变同时合并出现时认知功能下降更为明显［12］。之后RENSMA等［13］通过研究腔隙与WMH 以及CMB 与WMH 的联合作用，继而与单一影像学标志物进行比较，结果发现两种标志物联合与脑卒中发生的关联性更强。既往的研究都局限于单个影像学标志物［14-16］，影响脑内小动脉、穿支动脉等的一系列病理过程可能相似或相同，广泛的脑小血管病变为其共同特征。因此CSVD应被视为一种全脑性的疾病，任何单一影像学表现均不能代表其整体的病变程度，且诊断特异性较低，而多个影像学标志物同时存在能明显提高诊断的特异性。

2014 年STAALS 等［17］提出了一个可以全面评价CSVD 影像学总负荷的评分表，并纳入了腔隙、WMH、CMB 及PVS 这4 项最典型CSVD 的影像学表现，评分为0～4 分。由于CSVD 的这几种典型表现并不是单独存在的，所以该CSVD影像学总负荷评分可能更适合评估全脑小血管的功能损害。因此，将所有脑内小血管特征结合起来对CSVD 进行整体评估的方法得到了更多的关注［18-19］，且越来越多的学者开始关注CSVD 影像学标志物的综合表现在临床中的应用。

3 与各种常见疾病的相关性

3.1 与缺血性卒中的相关性缺血性卒中发生风险及预后可由CSVD 影像学标志物来预测并显著相关。一项关于无症状LI 与卒中发生风险的研究发现，LI可作为缺血性卒中的独立预测因子，使卒中发生的风险高于无LI的2 倍［20］，而DEBETTE 等［21］研究进一步验证无论是否伴有卒中的危险因素，均与其发生风险呈显著正相关。一部分腔隙性梗死约在1 a后可演变为腔隙，可在20%无症状老年人的MRI 上被发现，而这些老年人今后发生卒中和痴呆的风险将增加一倍以上［22］。WMH 同样也会增加卒中发生的风险，RYU等［23］的大型前瞻性研究结果显示，较高的WMH 体积与缺血性卒中再次发生的风险增加独立相关，且随着Fazekas 评分的升高，患者的神经功能预后会变得越差。既往研究中PVS多与认知障碍相关，近年来有研究发现PVS与卒中复发相关［24］，且脑室周围高信号（periventricular hyperintensities，PVH）与发生卒中后的神经功能恢复也显著相关［25］，这就提示PVH 或许在卒中功能恢复方面的预测更有价值。此外，CMB也与卒中复发风险升高有关，CMB患者的复发性卒中风险可高达2倍［26］。

除此之外，CSVD影像学总负荷评分在卒中发生与复发上的预测也有较大作用。一项随访研究结果显示，患者10 年内卒中发生的风险随着CSVD 总负荷评分的升高而明显升高［27］。而另一项研究结果显示，CSVD总负荷评分在预测功能结局方面优于单个影像标志物，且较高的总负荷可能预测较差的功能结局［28］。

3.2 与出血性卒中的相关性在出血性卒中方面，CSVD 影像学标志物对其发生发展的过程及预后也有一定的预测作用。PASI 等［1］研究显示，与缺血性卒中相比，腔隙灶提示患者发生出血性卒中的风险更大。在一项WMH 与出血性卒中预后相关性的研究中发现，中至重度的WMH降低了卒中后90d的恢复潜力，并增加其残疾率［29］，可作为其独立的预后预测因子。另外，有研究指出CMB 患者发生出血性卒中的风险将增加2 倍以上［21］，且CMB 的存在显著影响功能恢复［30］。尽管关于CSVD 总负荷与出血性卒中还有待于进一步研究，但KIMURA［31］等通过回顾性研究指出CSVD 总负荷评分与出血发生风险增加有关，还与脑出血后短期功能不良的预后相关。因此在临床中还应充分考虑患者的CSVD 总负荷评分情况。

3.3 与认知功能障碍的相关性CSVD 影像学标志物同样与认知障碍联系密切，腔隙长期以来被认为是未来认知能力下降的重要预测因子［32］，其中腔隙造成的局部脑血流量减少所导致的脑灌注不足，可能是引起神经退行性改变和认知障碍的原因。WMH也与认知功能下降有关，主要集中在注意力和执行功能方面，一项Meta 分析发现WMH 患者认知障碍和全因性痴呆的风险增加了14%［33］。CHRIST等［34］发现CMB 患者的认知能力受损更严重，特别是在语音流畅性和记忆功能方面。既往有研究发现，CSVD总负荷评分与总体认知功能、语言功能损害呈负相关，而最近段朋仓等［35］研究也验证了CSVD总负荷评分与认知功能损害存在明确的相关性。

CSVD是引起脑卒中、认知功能下降、睡眠障碍、痴呆的重要原因，其临床表现多样，有些患者早期发病，另外一些患者虽在影像学上有明显表现，但缺乏临床症状［36］。CSVD 影像学标志物的提出为早期发现CSVD提供支持，并可成为预测卒中发生风险的因子，与认知功能下降及卒中复发紧密相关，提示临床医师应早期发现并干预高危因素，及时控制病情变化；同时多项研究结果也显示CSVD影像学标志物可能与卒中后静脉溶栓及抗凝、抗血小板治疗后的继发性出血相关；此外，CSVD 总负荷评分与单个影像学标志物相比，能够以一种简单实用的方式更完整地评估CSVD对大脑的全面影响，有助于评估所有已存在的病变，且可能对CSVD患者的风险分层具有潜在的应用价值，值得进一步探索和研究。