糖尿病与缺血性脑卒中进展及预后相关性的研究进展

吴文英 刘 洋 孙 莲

四川大学华西医院，四川 成都 610041

近年来，中国疾病的防控谱正在逐步发生改变，由原来的以传染病为防控重点，向以脑卒中为代表的慢性病、非传染病转移。脑卒中因其高致病率、致残率、病死率，给社会带来的沉重负担而受到广泛关注，已成为全球瞩目的公共卫生问题之一［1-2］。中国缺血性脑卒中发病率已达到201 例/10 万，40 岁以上人群中卒中发病率已达到2.58%。完善区域卒中网络防治建设，规范脑卒中的急救流程，做好脑卒中的三级预防，是中国目前脑卒中防治体系建设的重要内容。三级预防中的一、二级预防是在发病前（或复发前），对于脑卒中的发病高危因素如高血脂、糖尿病、高血压、高尿酸血症等的干预，通过筛查高危人群，积极改变不良生活方式，减少危险因素，以减少脑卒中的发病率［3］。目前国内外已有多项研究表明糖尿病是脑卒中（特别是缺血性脑卒中）发生的高危因素之一，LAU等［4］Meta分析发现近1/3的患者患有糖尿病，而糖尿病与卒中预后紧密相关，糖尿病合并卒中患者病死率更高、神经功能状况更差、住院时间更长。研究发现在控制其他因素后（年龄、高血压、高血脂、饮茶等），糖尿病患者相比非糖尿病患者，发生缺血性脑卒中的风险增大约2.885（1.234～5.756）倍［5］。因此，认识糖尿病对于缺血性脑卒中进展及预后的作用，对于做好糖尿病的随访与干预，减少缺血性脑卒中发病率及改善其预后，具有十分重要的作用。本文主要综述了两者之间的相关性及最近10 a来的研究成果。

1 糖尿病对于缺血性脑卒中进展的贡献及影响

糖尿病与患者血脂代谢异常联系紧密，并通过两种渠道增加各个年龄段罹患缺血性脑卒中的风险，即大血管病变及小血管病变。由于糖尿病患者的长期高血糖状态，血液中纤维蛋白的含量增高，血浆黏度升高、血液凝固性增加，导致血液内部非酶促反应大量发生，此类蛋白质反应的最终化合物是糖基分子物，易造成血小板的聚集，并大量黏附于血管壁而形成血栓，此为大血管病变；糖尿病对于微细血管的侵害，使得脑血管出现大量弥漫性微细血管病变，这会增厚血管内壁基底膜，侵害血管壁，加剧动脉粥样硬化，造成血液呈现高凝状态，最终导致卒中的发生，此为小血管病变［6］。此外，糖尿病不利于大脑侧支循环的形成，在脑卒中后能降低局部灌注压，加速病情进展。

1.1 糖尿病与动脉粥样硬化促成之间的相关性糖尿病的高血糖状态对患者的微血管内壁、内膜造成损伤，促进了动脉粥样硬化斑块的形成，而造成颈动脉狭窄，继而导致缺血性脑血管事件的发生。糖尿病参与动脉粥样硬化促成的过程可能与血液中氧化程度的加剧有关，长期的高血糖状态促进了氧化过程而产生丰富的自由氧化基，可抑制血管壁中与内皮相关的DNA 合成，从而造成血管内皮细胞无法自主修复，持续进入损伤状态，进而引起血脂沉积、血小板聚集、泡沫细胞生成等一系列级联反应，推进了动脉粥样硬化的进展。杨东明等［7］则对比了发生脑卒中与未发生脑卒中的2组糖尿病人的脂代谢情况，发现卒中患者的TD、TC、LDL-C、VLDL-C水平均明显较高，而HDL-C则明显更低，体现出2组患者的脂代谢明显不同。糖尿病患者脂代谢的异常，更易将VLDL-C转化为胆固醇脂，而LDL的糖化则减弱了干细胞对其的识别而无法正常代谢，易与其他受体结合而形成泡沫细胞，促进粥样硬化的进程。酯类代谢的异常也能延缓血栓溶解过程，促进斑块的生成，而血管硬化使得斑块容易发生破裂，释放出炎性物质参与凝血反应，加速血栓形成而形成恶性循环［8］。

1.2 糖尿病对于侧支循环建立的影响在急性脑梗死发生时，虽然缺血中心区脑组织发生了不可逆性损伤，但由于局部脑组织存在侧支循环，依然可以供给部分血液，以利于神经细胞的存活及局部脑组织功能的恢复，但如果侧支循环没有开放，血管远端组织则会同样因为低灌注压而受损［19-10］。糖尿病不利于患者卒中进展中侧支循环的建立。吴志强等［11］对246例急性缺血性脑卒中患者进行了全脑血管造影，发现合并糖尿病的患者血管狭窄处数量明显多于非糖尿病患者（785例vs 411例），而糖尿病患者的侧支开放率明显低于非糖尿病患者（46.87%vs 88.98%）。侧支循环的来源主要有血管发生与动脉生成两种方式，血管内皮细胞在缺氧缺血的条件下发生基膜的瓦解与重建，经迁移与增殖而形成管腔样的结构，具备血液循环能力，被称为血管发生型侧支循环；动脉受阻后，在侧支微动脉中会因血流再分配而出现细胞的增殖与血管的重建，这称为动脉生成式侧支循环。糖尿病患者如血糖控制不佳，则极易使得血液呈现高凝状态，将会影响到内皮细胞的生成与重建，不利于血管发生型侧支循环的建立；而血液呈现高黏度，动力学减缓，则可能导致侧支微动脉增生而阻碍侧支循环的建立［12］。

1.3 糖尿病与脑损伤之间的关系缺血性脑卒中发作后将会因大面积的动脉阻塞与脑梗死，而引发大面积的脑水肿，患者高血糖的存在则可能扩大脑水肿范围，进而加速脑卒中的发作进程、增加脑神经元的受损程度。低密度病灶、大面积脑梗死、局部脑水肿并可见占位效应是脑卒中合并糖尿病患者的主要表现［13］。高血糖与脑水肿之间的关联可能在于，脑水肿将会压迫梗死周围的微循环血管系统，在缺血缺氧的环境下，无氧糖酵解过程增多，释放出大量乳酸进入脑组织，高血糖的存在加速了这一过程，使得局部出现乳酸堆积而成的酸中毒，破坏了血氧屏障进一步加剧水肿的发生。此外，乳酸中毒可影响蛋白质的合成与分解，破坏离子稳态，影响神经递质的形成与释放，阻断细胞间信号传递，这些均能导致水肿的进一步发生［14-16］。

1.4 血糖变异性对于脑卒中进展的影响血糖变异性即血糖在高峰和低谷之间波动的一种非稳态，相比高血糖状态，糖尿病的血糖变异性可能造成更大的危害。史凌燕等［17］纳入28家医院的2型糖尿病患者7 458 例（卒中发作310 例，未发作7 148 例），收集患者的空腹血糖指标，并计算血糖的变异性系数（co⁃efficient of variation，CV），发现卒中组与非卒中组患者的血糖变异系数差异有统计学意义的（26.98%vs 24.40%），指出血糖波动可能引起比高血糖更强的氧化应激反应，进而诱发血管内皮障碍。血糖波动所引起的氧化应激反应会触发更强的炎症反应，引发内皮细胞障碍，对血管造成不可逆损伤，继而诱发血小板聚集、凝血反应，推进动脉粥样硬化及动脉血栓的发展［18］。

2 合并糖尿病对于缺血性脑卒中患者预后的影响

糖尿病不仅提升了缺血性脑卒中的发病率，推进其发病进程，也与缺血性脑卒中的预后有密切联系。温骏等［19］对比了94 例正常血糖患者与54 例糖尿病患者的脑卒中短期预后，发现正常血糖患者的不良预后发生率明显小于糖尿病患者（15.2% vs 35.2%）。糖尿病患者的疾病严重程度相比正常血糖患者更高，病死率也更高，现阐述其原因如下。

2.1 糖尿病可加重缺血性脑卒中神经受损程度、提高病死率SHAFA 等［20］认为，缺血性卒中患者预后不良与患者入院时NIHSS 评分相关，老年糖尿病患者入院时通常伴随更严重的神经功能缺损、更高的NIHSS，而目前对于脑梗死所引起的不可逆性脑功能损伤，尚无特效的治疗方法，因此预后更差。合并糖尿病的脑卒中发作患者，血清中IL-6、TNF-α、Hs-CRP等炎性因子水平明显高于非糖尿病患者，提示炎症的加重可能是脑损伤增加、预后不良的重要原因。伴有白细胞侵入的炎症反应是脑缺血损伤的重要标志，在炎症反应期，大量促炎因子释放进入缺血部位，参与神经元损伤过程，而合并糖尿病的患者外周血中糖基化终末产物可激活具有多种转录调节作用的蛋白因子，参与脑血管损伤的发生与发展，刺激了急性炎症反应的产生［21-22］。因此，抑制卒中发生后的炎症反应，可能称为减少脑损伤的一个治疗靶点。

合并糖尿病的卒中患者预后不良，还可能与患者入院时因糖尿病所造成的并发症过多有关。沈霞红等研究指出，糖尿病肾病与脑卒中的发生有关，随着肾病的进展，卒中的发生率也逐渐升高，且此类病患病情严重，肾脏预后差［23］。此外，缺血性脑卒中发作患者，在入院后48 h内无法行走，而糖尿病导致的血液高凝状态，也容易诱发下肢深静脉血栓，造成皮肤破溃与褥疮，延缓患者出院时间，增加了预后不良的风险［24］。

2.2 糖尿病可增加缺血性脑卒中的复发率糖尿病史是缺血性脑卒中众多的危险因素之一，而缺血性脑卒中属于糖尿病性常见并发症其中的一种，合并糖尿病不仅加速了脑卒中的发作进程，加剧脑损伤，且增大了再次发生脑血管事件的可能。刘岩等［25］对146例缺血性脑卒中患者进行了24个月的随访后发现，45例患者复发脑血管事件，入院时HbA1c水平较未复发患者更高（9.24%vs 6.07%）。KOLMOS 等［26］则通过对26个病例对照研究的Meta综合发现，复发率较高的患者，合并糖尿病的概率更大。长期的糖尿病造成的大动脉粥样硬化、毛细血管基底膜增厚是一个很难逆转的过程，糖尿病形成的血流动力学改变、红细胞聚集性增强，血液高黏稠度、高凝状态，是增加缺血性脑卒中复发的主要原因。此外，糖尿病控制不良的前提下，血液中的高糖环境增加了血小板的聚集及在血管壁的黏附，这造成纤维蛋白原增高，改变了凝血因子，从而促进了缺血性卒中复发。探索缺血性脑卒中的复发因素属于二级防治的内容，糖尿病是脑卒中复发的高危因素之一，应及早对于高危人群进行筛查并及时干预。

3 缺血性脑卒中的治疗重点在于预防糖尿病等高危因素

年龄、吸烟、肥胖、糖尿病史、种族、血液高凝状态、炎性因子紊乱等均是缺血性脑卒中患病的高危因素，糖尿病对血管内皮的损伤、对动脉粥样硬化的促进、对脑组织损伤的加剧作用应引起重视。由美国卒中协会/美国心脏病协会发布的《卒中和短暂性缺血发作患者的卒中预防指南》中，推荐对所有发生过短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的患者筛查糖尿病，是否选择空腹血糖、HbA1c检测或口服糖耐量测试，应根据临床治疗时机来确定（通常在脑卒中发作后会有一段血糖紊乱期），在事件发生后即刻进行HbA1c检测会比其他检测方式更为准确；有TIA发作的患者，推荐进行生活方式的干预与药物治疗。尽管没有任何一种降糖药物被认为能够确定性的降低大血管事件的发生，但目前已有的临床对照研究证据显示，二甲双胍、吡格列酮和二肽基肽酶-4抑制剂在降低血管性风险事件上相比其他药物更有优势［27］。

糖尿病是缺血性脑卒中的独立危险因素之一，对缺血性脑卒中的形成、进展及预后影响巨大，根据中国脑卒中防治体系中三级预防的要求，应及早对于糖尿病患者进行筛查，积极改变其不良生活方式，必要时进行药物干预，来减少脑卒中的发病率。而对于已经发作的患者，则应筛查糖尿病因素，采取控糖措施，降低血脂指标，改善血液黏稠度，减轻脑损伤程度，改善脑卒中的预后。对于糖尿病与缺血性脑卒中之间的相关性，鉴于已经存在基因层面的研究［28-29］，有可能今后研究的重点将会朝向基因层面探索，研究糖尿病合并缺血性脑卒中的治疗新靶点。