急性心肌梗死后应激性高血糖的研究进展

马瑞聪 丁彦春

(大连医科大学附属第二医院,辽宁 大连 116021)

随着时代的发展以及人民生活方式的变化,心血管疾病的发病率日益增加,心血管疾病总死亡人数占居民总死亡人数首位,给社会带来沉重的经济负担[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是心血管疾病的严重类型,以患病率高、进展快、死亡率高为特点。虽然治疗方式日益成熟,但仍缺乏对高危患者的关注,导致AMI后主要不良心血管事件发生率仍较高。AMI患者往往病情危重,常伴有应激性血糖升高。过去几十年,人们逐渐认识到高血糖与AMI患者的院内死亡率及远期主要不良心血管事件的发生独立相关[2-3]。但目前高血糖与AMI之间仍有许多亟待解决的问题,比如应激性高血糖(stress hyperglycemia,SH)的最佳衡量方法、SH最佳临界值的定义、SH的潜在机制以及降糖治疗能否改善伴有SH患者的预后。现对目前AMI后SH的研究现状及未来的发展方向做一综述。

1 衡量SH的相关指标

1.1 入院血糖

多数研究以入院血糖(admission blood glucose,ABG) 作为衡量SH的指标,但在不同类型人群中可能存在差异。在不同年龄组中血糖的作用不同。近来Mamadjanov等[4]发现ABG与65～74岁患者短期病死率显著相关,而与75～84岁患者的短期预后无关。最近一项研究[5]纳入341例75岁以上的AMI患者,在调整混杂因素后发现ABG与患者院内并发症无关。这可能与老年人营养不良、虚弱及胰岛β细胞功能损害等有关。另外,在非糖尿病及糖尿病患者中血糖的作用也不尽相同。Demarchi等[6]发现高血糖是非糖尿病ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者全因死亡的独立预测因子,而在糖尿病患者中其作用似乎减弱。近来研究也表明高血糖对冠状动脉非阻塞性心肌梗死与冠状动脉阻塞性心肌梗死的短期及长期预后均显著相关,并且合并高血糖的冠状动脉非阻塞性心肌梗死与冠状动脉阻塞性心肌梗死患者3年生存率无明显差异[7]。另外,ABG预测AMI患者预后的最佳截断值并无明确的定义。近来一项全国范围内的研究[8]指出,在STEMI患者中,ABG对非糖尿病及糖尿病患者的最佳截断值分别为10.6 mmol/L和15.0 mmol/L。在非ST段抬高心肌梗死患者中,ABG对非糖尿病及糖尿病患者的最佳截断值分别为8.1 mmol/L和10.7 mmol/L。考虑到不同类型人群中ABG的价值各异,有学者认为以ABG来反映SH可能并不完善,其中一个主要原因可能是未考虑到患者基础血糖的影响。

1.2 空腹血糖

多数研究以ABG作为衡量SH的标准,关于空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)的证据较为缺乏。因此,Suleiman等[9]在研究FBG与非糖尿病AMI患者短期预后的关系中发现,ABG及FBG均是AMI患者30 d死亡率的危险因素,但FBG提供了更好的鉴别力。主要可能的因素是FBG一定程度上校正了前一次就餐的影响。另一项研究[10]表明,ABG和FBG与非糖尿病AMI患者长期死亡率独立相关,但FBG要优于ABG,同时FBG可增加GRACE评分中对远期不良心血管事件的预测价值,而糖尿病患者中ABG、FBG并不与长期死亡率独立相关。因此,FBG对AMI患者预后的价值可能优于ABG,但其对糖尿病AMI患者预后的价值仍然有限,这可能是由于一部分糖尿病患者血糖控制不佳,一定程度上掩盖了SH的作用。目前仍需更多大型研究来进一步明确FBG在AMI患者预后中的价值。

1.3 血糖间隙

由于SH的截断值一直无定论,有学者考虑主要原因在于未考虑到长期慢性血糖的影响,这并不能显示真正的SH水平。Nathan等[11]提出了估算的平均血糖(estimated average glucose,eAG)计算公式:eAG=1.59×糖化血红蛋白-2.59,以此来反映前3个月血糖控制的平均水平。血糖间隙(glycemic gap,GG)计算为ABG减去平均血糖,更好地反映血糖相对升高程度,是衡量SH的新指标。目前有研究表明其与AMI患者预后有关。Liao等[12]纳入331例糖尿病AMI患者,终点事件为院内死亡,结果发现GG与糖尿病AMI患者院内死亡率独立相关,并且可增加TIMI评分对院内死亡的预测价值。在一项对474例糖尿病AMI患者的研究[13]中,GG按照三分位数分为T1、T2和T3组,结果发现AMI后急性肾损伤的发生率与GG水平呈正相关(13%、13%和23%,P=0.01),但与ABG无关。Zhu等[14]对274例首次行直接经皮冠状动脉介入治疗的STEMI患者进行6个月的随访发现,GG与ABG是非糖尿病患者左心室收缩功能不全的危险因素,而在糖尿病患者中,只有GG是左心室收缩功能不全的危险因素。但目前关于GG对AMI后不良心血管事件的研究证据尚缺乏,仍值得进一步探讨。

1.4 应激性高血糖比率

应激性高血糖比率(stress hyperglycemia ratio,SHR)是另外一个反映SH的指标,计算公式为SHR=ABG/eAG,由Roberts等[15]首次提出。同时他们也发现在危重症患者中,SHR对预测院内死亡的价值明显高于ABG,并提出今后的研究要同时关注急性血糖与慢性血糖的作用。另外一项对于1 553例AMI患者的前瞻性研究[16]发现,与ABG相比,SHR在预测院内主要不良心血管事件方面显示出最佳的预后价值,且这种优势在糖尿病患者中更为明显。Yang等[17]在对4 362例冠心病患者的长期随访中发现,高SHR组患者主要不良心血管事件(包括全因死亡、非致命性卒中和非致死性再梗死)的风险增加,而在糖尿病患者中,高SHR组与低SHR组患者的长期预后无明显差异。由此可知,SHR对院内预后及长期预后的价值存在差异,目前可能的解释是糖尿病本身就会导致AMI患者较差的远期预后,高血糖的作用可能被糖尿病本身所掩盖。近来一项亚洲的大型队列研究[18]表明,SHR与急性冠脉综合征患者预后呈U型关系,并且确定了SHR的最佳拐点为0.78。另一项纳入1 215例糖尿病AMI患者的研究[19]结果显示,在多因素逻辑分析中,高SHR与患者急性肾损伤独立相关(OR=3.18,95%CI1.99～5.09,P<0.001),而ABG不是患者发生急性肾损伤的危险因素。以上众多研究表明,相对高血糖更为重要,因此在AMI急性期降糖方案的选择可能更多的是要基于相对性的血糖升高,而不是绝对血糖水平。

2 AMI后SH的发生机制

糖尿病患者出现高血糖的原因常是β细胞功能障碍以及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)等,而AMI后SH的发生是由神经、激素及IR等多种因素共同参与的复杂的病理生理过程[20]。

AMI后交感神经的激活导致胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素和儿茶酚胺等分泌增多,通过促进糖异生、加速肝糖原分解、降低胰岛素对葡萄糖摄取等途径升高血糖。有研究[21]表明胰高血糖素在糖异生过程中起重要作用,其通过糖异生途径以及加快肝糖原分解促进血糖升高可能是SH发生的主要机制。另外,这些激素与细胞因子之前存在复杂的反馈机制,例如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)通过刺激胰高血糖素的生成加速糖异生的进程等[22]。

胰岛素受体信号传导受损以及葡萄糖转运蛋白-4下调可能是AMI急性期IR的原因。有研究[23]显示,TNF-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6等细胞因子及β肾上腺素受体抑制剂可抑制胰岛素受体信号传导。糖皮质激素和儿茶酚胺等激素可降低胰岛素对葡萄糖的摄取,进一步诱导IR。而IR反过来会加剧细胞因子与激素的反馈过程及氧化应激反应,产生恶性循环,最终导致AMI后血糖进一步升高。其次,IR会加速脂肪分解,产生大量脂肪酸。然而血液中出现过多的游离脂肪酸导致β内啡肽释放增加和糖原合成酶破坏增多[24],从而进一步加剧IR。因此糖毒性、脂肪毒性和炎症反应是AMI后IR中的关键,IR在SH发生过程有着不可替代的作用。

3 AMI后SH的损伤机制

目前被广泛接受的AMI后SH的损伤机制包括加重代谢紊乱、诱导内皮功能障碍、增强氧化应激、加剧炎症反应、促进高凝状态及纤维蛋白溶解受损等。

3.1 代谢紊乱

AMI后交感-肾上腺髓质系统及垂体-肾上腺皮质系统激活,导致儿茶酚胺和糖皮质激素等大量释放,引起应激性血糖升高。由于糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用,促进动脉收缩及外周阻力增加,进一步导致微循环灌注减少及心肌缺血缺氧,导致梗死面积增大及左心室收缩功能受损。另外,神经和激素的相互作用可引起IR,IR会引起大量游离脂肪酸的释放。正常情况下心肌正常代谢是游离脂肪酸和葡萄糖共同作用的结果。但在AMI时由于局部灌注不足,短时间内大量脂肪酸的堆积可能会引起局部心肌耗氧量进一步增加。同时过量的脂肪酸会破坏细胞膜,引起细胞内钙超载及动作电位分布异常,导致恶性心律失常及心脏收缩功能障碍[25],因此在AMI期间监测游离脂肪酸的浓度可能会有重要意义。

3.2 内皮功能障碍

正常情况下,内皮细胞从血液中摄取葡萄糖,并将其输送到血管壁中,并通过多种机制共同维持血管动态平衡。因此,内皮细胞对于血糖变化特别敏感。高血糖可促进血管内皮细胞增殖,在动脉粥样硬化过程中起重要作用[26]。AMI后SH导致线粒体功能障碍,引起内皮功能受损。另外SH使一氧化氮的生物利用度降低,导致血管舒张功能障碍、内皮细胞黏附性增加、血管生成紊乱及通透性增加等,进一步加剧内皮损伤。最终导致心肌细胞缺血缺氧,微循环障碍及功能紊乱[27]。

3.3 氧化应激

AMI后应激性血糖升高会加剧氧化应激反应,使膜脂质过氧化,导致细胞膜结构破坏及线粒体功能障碍,并且产生多种生物活性物质(如IL-6和TNF-α等),进一步促进再灌注损伤。另外,在一项大鼠的实验中,SH一定程度上消除缺血预适应对心肌的保护机制,对缺血的心肌有直接损害作用。高血糖通过不同的分子途径,通过线粒体电子传导链诱导活性氧的产生[28],加重氧化应激反应,最终导致AMI后梗死面积增大及心脏重构[29]。

3.4 炎症反应及血栓形成

多项研究表明,AMI后SH引起体内炎症因子水平明显增高,包括C反应蛋白、IL-6和TNF-α等,导致炎症反应过度激活,微血管通透性增高。另一方面,这些炎症因子会加速血栓前释放因子的分泌及血小板黏附聚集,引起凝血途径激活及纤溶活性减低。SH引起的高炎和高凝状态最终导致血栓负荷进一步加重[30]。

4 AMI患者血糖的管理

不论患者是否患有糖尿病,AMI后SH被广泛认为与短期及长期死亡率有关。根据目前AMI后SH的发生及损伤机制,理论上推测AMI后严格的血糖控制会通过抗炎、抗氧化应激及内皮保护等方式来减少应激反应对心脏带来的损害,控制高血糖应可使患者获益。但目前研究结果却存在较大争议,因此对于住院期间血糖控制最佳目标值仍有待进一步研究。

DIGAMI 1研究[31]是第一个大型临床研究,目的在于评估严格控制血糖对AMI患者预后的影响,研究纳入了622例ABG>11 mmol/L的AMI患者,将其随机分为干预组和对照组。干预组接受胰岛素治疗,对照组常规治疗。结果与对照组相比,干预组院内并发症要低于对照组,并且1年后干预组患者死亡风险降低29%。尤其是那些从未接受过胰岛素治疗且心血管风险低的患者受益更大。在随后的DIGAMI 2研究[32]中,比较了三种不同的治疗策略对AMI患者预后的影响,但三组间患者的短期及长期死亡率并无明显差异。这项研究并未发现血糖控制对AMI患者预后的明显改善。可能由于DIGAMI 2试验中糖尿病患者比例较低,基线血糖及糖化血红蛋白水平低以及两个研究中血糖控制的目标值不同。在HI-5研究[33]中同样有类似的发现,研究将ABG>7.8 mmol/L的AMI患者随机分为干预组和对照组,干预组接受胰岛素治疗,维持血糖<10 mmol/L至少24 h,对照组为常规治疗,结果发现两组患者的死亡率差异无统计学意义。根据这些研究,重症患者的血糖控制最佳目标值要谨慎确定,不能使血糖绝对正常化。近来ESC对AMI患者管理指南中也提出,不管患者有无糖尿病,对AMI患者血糖进行管理是必要的。急性期对血糖控制的标准较为宽松,维持血糖<11 mmol/L较为合理,但应避免低血糖[34-35]。目前虽然对AMI患者最佳的血糖控制目标及最优的治疗方案暂无统一标准,但对于避免低血糖上是达成一致的。

有研究[36]显示,新型降血糖药胰高血糖素样肽1受体激动剂能降低AMI患者短期内的血糖变异性,减轻氧化应激反应及改善心室重构。一项对17 868例糖尿病AMI患者的前瞻性研究[37]中,365例患者使用胰高血糖素样肽1受体激动剂,这些患者的再梗死及卒中的风险降低。另外,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对糖尿病AMI患者可减轻左心室质量,降低舒张功能[38]。上述研究支持胰高血糖素样肽1受体激动剂及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对心血管系统的保护作用,但目前尚无其对合并SH患者预后的研究。而且住院期间使用胰岛素治疗可能带来更高的低血糖风险,因此也需更多大型研究来明确是否新型降血糖药更安全、更有效以及能否给AMI患者带来更大的益处。

5 小结

不论是否合并糖尿病,SH与AMI患者短期及长期预后较差密切相关。今后的研究需进一步探讨SH的最佳衡量方法以及最佳的控制范围,并进行大型随机临床试验以明确新型降血糖药是否能改善AMI合并SH患者的预后。