儿童自身免疫性脑炎的治疗进展

苏锋,黄玉柱

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE )是由作用于神经元蛋白并影响神经递质传递和兴奋性的自身免疫性抗体所致,在儿童中发病率较高[1-3]。AE最常见的类型为抗N-甲基-D天冬氨酸受体(N-methyl-D-as-partate receptor,NMDAR)脑炎,约占其80%[4-5]。在自身免疫性疾病中,抗NMDAR脑炎的发病率低于急性播散性脑脊髓炎,位列第二,其急性或亚急性发病后,患儿的临床表现以癫痫发作、精神行为异常、认知下降、语言功能障碍、运动障碍及自主神经功能障碍等为主,可以通过核磁共振(MRI)等检查明确[6-7]。头颅MRI是临床诊断AE的常用手段,其成像的改变对描述成人AE的报道较多,儿童的病例报道相对罕见。所以,仍会发生一些患儿常规头颅MRI检查结果正常或者仅在反复检查时才发现异常,MRI检查仍会造成一定比例漏诊[8]。目前,AE分型主要包括3型:抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎及其他AE综合征(如莫旺综合征等)。研究[9]表明,AE和病毒性脑炎在临床症状和表现方面具有较高的相似度,诊断时容易混淆,进一步增加了其诊治难度。近年来,关于AE病例的报道越来越多,并提出早期免疫治疗有利于改善预后的观点。但现行治疗方案缺乏完全统一的标准,临床疗效参差不齐,更加规范的治疗方案尚需要进一步探究。本文围绕儿童自身免疫性脑炎治疗方法做一简要综述,以期为临床医师治疗方案的选择提供参考。

1 治疗方法

1.1 一线免疫调节治疗

1.1.1 肾上腺糖皮质激素 肾上腺糖皮质激素作为甾体类激素,具有抗炎、抑制免疫及减少脑水肿作用,有利于遏制病情的急性恶化。研究[10]表明,甲泼尼龙作为AE的一线治疗药物,可减轻急性脱髓鞘病变中的组织细胞水肿和炎性病变,缓解神经传导阻滞。通常以大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗,具体用法为20 mg/(kg·d)(最大剂量1 000 mg/d),连用3 d,如临床疗效不佳可每周连用3 d,2～3周内逐渐减量,之后改泼尼松2 mg/(kg·d)口服(日总量不超过60 mg)维持治疗,根据病情逐渐减量。应用大剂量激素治疗期间,为防止消化道溃疡、消化道出血及低钾血症等副反应的发生,应预防性应用胃黏膜保护剂保护胃黏膜,以及口服枸橼酸钾补钾。口服激素应在饭后服用,长期使用激素者还需加用钙剂(如Vit D3碳酸钙)拮抗激素副作用,以防骨质疏松。此外,激素还可引起高血压、高血糖、内分泌失调、肥胖等副作用,应注意加以诊治[11]。另有研究显示长期小剂量口服激素可引起脑萎缩,反复甲泼尼龙冲击治疗可并发可逆性记忆障碍等症状。AE诊治过程中应权衡利弊,选择适当激素,以最大提升治疗效果,减少副作用的发生。

1.1.2 静脉用人免疫球蛋白 根据中国自身免疫性脑炎诊治专家共识推荐,人免疫球蛋白(IVIG)治疗自身免疫性脑炎的常用剂量应根据患者体重,按2 g/kg分3～5 d静脉滴注,对于与激素联合使用的重症患者,可每2～4周重复应用。IVIG主要是从健康人群混合血浆中制备而来,半衰期为21～33 d,其作用机制为识别机体内的特异性抗体,可快速改善患者症状,有助于提高细胞吞噬作用,降低机体炎症反应。IVIG用于自身免疫性脑炎患者中有利于提高机体免疫功能,在改善患者症状的同时,可重新建立新的免疫平衡,降低临床死亡率[12-13]。静脉用人免疫球蛋白是一种相对安全的治疗方案,其不良反应温和、短暂,但在输注过程中,应严格控制输注速度,注意观察有无过敏反应及血栓的发生,还应监测血糖、肝肾功能等的变化。

1.1.3 血浆置换 血浆置换作为AE的一线治疗措施,可消除来自患者血浆的抗体,减轻脑神经元的抗原抗体反应,从而较为显著地改善患者临床症状。尽管血浆置换为救治小儿危重症尤其是免疫性疾病带来了福祉,但仍需注意血浆置换是一项有创的治疗方法。血浆置换对脑脊液抗体的清除作用程度各家报道不一,针对自身免疫性脑炎的疗程一般为3～5次,两次间隔时间为48～72 h,每次血浆置换量50～70 mL/(kg·d),还可根据患者病情决定血浆置换次数[14]。血浆置换同时可联合激素治疗,但静脉注射人免疫球蛋白治疗之后不宜立即进行血浆置换。由于儿童配合度低,使血浆置换操作难度增加,且常并发低血压和出血等副作用,故儿科临床应用较少。免疫吸附疗法是一种新型血液净化疗法,与血浆置换相比,其不仅更加安全,而且清除患者血浆抗体效果更加显著,亦可作为一线免疫治疗方案之一[15-16]。

1.2 二线免疫调节治疗

1.2.1 利妥昔单抗 利妥昔单抗是由鼠抗人B细胞CD20高变区与人IgG和K恒定区组成的人鼠嵌合性单克隆抗体,可特异性结合B细胞表面CD20抗原,引发B细胞溶解的免疫反应,阻止前B细胞分化为产生抗体的成熟B细胞,选择性抑制B细胞功能[17]。因淋巴干细胞表面缺乏CD20抗原,所以在使用利妥昔单抗时并不影响淋巴细胞的数量,同时很少影响T细胞及NK细胞,故其血液学耐受性好,毒副反应小,疗效稳定。利妥昔单抗的用量一般为375 mg/m2,每周1次,同时检测外周血CD20的B细胞水平,至其被清除为止,共计持续静脉滴注3～4周[18]。目前,儿童推荐利妥昔单抗单药治疗,直至临床症状改善,且血清及脑脊液抗体滴度有所降低。由于该药用于AE属超说明书用药且价格相对昂贵,仅当一线免疫治疗方法无效时,可尝试使用。使用时需尊重患方的自主决定权,履行知情同意与药事程序,并注意解释可能出现感染加重等不良反应。该药的不良反应主要为输液反应,多发生在第1次静脉滴注开始后的1～2 h,当减慢或停止该药输注时不良反应一般可以逐渐消退,当症状和体征完全消退后可通过降低输注速率(如从每小时100 mg降至每小时50 mg)继续进行输注。虽然目前国内有关利妥昔单抗用于儿童神经系统免疫性疾病中的报道案例不多见,但郎长会等[19]和傅卓等[20]报道显示,该药的疗效及安全性均可靠。

1.2.2 环磷酰胺 环磷酰胺能够降低T淋巴细胞和B淋巴细胞的绝对数目,对B淋巴细胞作用更加明显;能够明显抑制淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转化,抑制对抗原的抗体反应,降低免疫球蛋白水平,尤其适用于B淋巴细胞主导的自身免疫反应。静脉滴注环磷酰胺,应按750 mg/m2标准使用,且滴注时间不少于1 h,每次间隔4周,直至病情缓解[21]。

1.2.3 其他免疫抑制药物 吗替麦考酚酯作为新型免疫抑制剂,可选择性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶,阻断鸟嘌呤核苷酸合成,进而阻断DNA合成,达到抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖的目的[22-23]。但口服吗替麦考酚酯潜伏期较长,显效时间一般为开始治疗后的2个月,其常规治疗剂量为1 000～2 000 mg,2次/天。吗替麦考酚酯主要用于复发患者,当一线治疗疗效欠佳或无效时,可考虑选择吗替麦考酚酯进一步治疗[24-25]。其主要不良反应是消化道症状、贫血、白细胞减少等,多在停药或减量后缓解,临床上需要定期复查血常规及肝肾功能等以监测药物的不良反应。

1.3 联合用药 当一种一线或二线治疗疗效欠佳或无效时,可考虑联合用药[26]。具体治疗方案为:大剂量肾上腺糖皮质激素和静脉用人免疫球蛋白联合;血浆置换与肾上腺糖皮质激素或静脉用人免疫球蛋白联合。秦灵芝等[27]研究认为激素联合人免疫球蛋白既可降低鞘内抗体,又可清除体内自身免疫性抗体,因而疗效更佳。袁晶等[28]和邵龙等[29]的研究表明对于重症AE,人免疫球蛋白联合激素治疗临床疗效较好;对于初始治疗疗效不佳者,重复给予人免疫球蛋白和激素冲击治疗仍然有效。对于不合并肿瘤的患者单独和联合应用均可起效,但大部分临床医师更倾向于肾上腺糖皮质激素和人免疫球蛋白的联合应用。

2 对症治疗

有报道[30]称高达77%的自身免疫性脑炎患儿在患病时伴癫痫发作,对于控制伴发癫痫症状,可选用广谱抗癫痫药物(如苯二氮卓类、丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪等)。对于癫痫持续状态的患儿,需入住重症监护室,及时终止癫痫发作并应用抗癫痫药物对症治疗,治疗上可根据具体发作形式给予地西泮静脉推注。控制癫痫发作可按一线、二线和三线抗癫痫药物顺序应用。多数学者[31]认为恢复期AE患儿并不需要长期应用抗癫痫药物治疗。当患儿出现精神症状,可给予适量镇静药物对症治疗;若患儿出现较重的精神症状,给予镇静处理的同时应适当予以抗精神药物治疗,可选用氯硝西泮、丙戊酸钠等。对于发生昏迷患儿,需予呼吸机辅助通气,同时24 h重症监护,维持生命体征,防止坠床等。对于无法自行进食的患儿,应留置胃管,保证每日适量的能量摄入,并维持水电解质稳定及酸碱平衡。对于发病后可能遗留认知障碍及运动障碍的患儿,需尽早开展康复治疗,使患儿生活质量在治疗后获得明显改善。此外,抗NMDAR脑炎合并肿瘤者应考虑手术切除。应用免疫抑制药物可能会使患者免疫力下降,增加继发感染的机会,治疗过程中应注意监测血常规、体温等并及时应用抗生素治疗。

3 疗效及预后

随着中枢神经系统疾病与机体自身抗体相关临床研究的深入,为自身免疫性脑炎的诊治提供了有效的参考基础,更有利于疾病的康复。临床中应结合自身免疫性脑炎患儿的疾病特点,根据不同类型实施科学性、个体化治疗方案,并运用“逐层级治疗方式”开展治疗。对于临床疗效,一般通过治疗过程中脑脊液常规、生化及AE抗体滴度检查予以评估,且应以临床症状的改善程度作为主要判断依据。多数研究肯定了早期使用二线药物的疗效,因此早期使用二线治疗药物较晚期使用者预后好。早期诊断、早期治疗以及对重症患儿的监护,是患儿的神经功能恢复并获得较好预后的关键。儿童自身免疫性脑炎临床表现多种多样,临床医师应熟练掌握其临床特点,并尽早完善脑脊液和血液自身抗体检测,以便尽早诊断、尽早治疗,最大程度改善预后。当延误诊断,病情进一步发展,出现精神症状、癫痫发作及认知障碍时,其临床预后较差严重时甚至危及生命危险,故早期诊治极为重要。

4 结语与展望

目前,自身免疫性脑炎发病机制尚不明确,缺乏统一的治疗方案,国内各类免疫调节药物的应用多凭经验。自身免疫性脑炎患者往往病程较长且病情较重,经过免疫调节治疗后一般还要经过漫长的康复训练,在治疗上不能完全照搬,需要进一步研究更规范的治疗流程及治疗策略。随着对儿童自身免疫性脑炎认识及脑炎病毒病原学检测技术的逐步提高,期待不久的将来经过积极治疗,患儿的临床预后可得到实质性提高。