右美托嘧啶对乳腺癌细胞增殖和迁移影响的研究现状

郝婕,李晓红

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一[1],2021年一项调查[2]显示,乳腺癌占女性新发癌症的30%。乳腺癌术后复发及远处转移情况是医务人员关注重点。研究[3]显示,人乳腺组织中的α2肾上腺素能受体高表达,且与肿瘤的发病相关。近年来,有学者认为α2肾上腺素能受体激动剂,如右美托嘧啶、可乐定等,可能会促进肿瘤细胞增殖和转移[4]。本文对右美托嘧啶对乳腺癌细胞增殖和迁移的影响及作用机制进行综述,旨在为肿瘤手术术中麻醉药品选择提供参考。

1 右美托嘧啶用于乳腺癌手术的研究现状

肾上腺素受体属于G蛋白偶联受体,分为α和β两大类,通过与儿茶酚胺结合发挥重要的生物学效应。有研究[5]显示,多种肿瘤细胞中存在有α受体和β受体,可影响肿瘤细胞增殖。Powe等[6]免疫组化实验结果显示,乳腺癌细胞中α1、α2及β肾上腺素能受体表达升高,且患者预后不佳。多种证据表明,α2-肾上腺素能受体表达水平影响乳腺癌细胞恶化的进展,乳腺癌恶性程度越高其表达越高,并与其复发风险呈一定的相关性。

右美托嘧啶(DEX)作为α2-肾上腺能受体激动剂,其有镇静、镇痛作用,常在许多大型手术中(尤其是乳腺癌手术)与麻醉药物联合使用。此外,右美托嘧啶可减轻患者术后恶心呕吐发生率,联合使用可减少麻醉药物剂量[7]。尽管如此,有研究[8]显示,右美托嘧啶可影响乳腺癌细胞增殖和迁移,不推荐在乳腺癌手术中使用。

2 右美托嘧啶对乳腺癌细胞增殖与迁移的直接影响

近年来,关于右美托嘧啶在促进乳腺癌细胞生物学行为等领域的研究有了突破性进展,并不局限于镇静镇痛与术中血流动力学的影响。Chen等[9]研究了右美托嘧啶对七种不同肿瘤模型的生长及手术切除转移的影响,证实右美托嘧啶对乳腺肿瘤无促进作用。而Lavon等[10]研究表明,亚催眠剂量的右美托嘧啶可促进三种肿瘤细胞(乳腺癌、肺癌及结肠癌)的增殖和迁移。现有学者针对右美托嘧啶对乳腺癌细胞增殖与迁移的发生机制进行一系列研究。通过动物实验发现,右美托嘧啶影响小鼠乳腺肿瘤的增殖和迁移与肿瘤中纤维胶原蛋白显微结构的改变有关[11]。Xia等[12]认为,右美托嘧啶可促进乳腺癌细胞的增殖,通过剂量依赖的方式上调α2肾上腺素能受体的表达,激活ERK信号通路,从而促进肿瘤细胞的增殖。采用可乐定(α2肾上腺素受体激动剂)处理乳腺癌细胞48 h,可产生相同的促进作用。Yao等[13]通过体外实验结果显示,使用不同浓度的右美托嘧啶和Sirt1激动剂白藜芦醇处理乳腺癌患者的癌组织标本,可下调Sirt1/CD36的表达,呈现剂量依赖性增加。Chi等[14]研究发现,右美托嘧啶通过激活α2-肾上腺素能受体/STAT3信号通道,上调TMPRSS2的表达,并通过Rab11途径促进TMPRSS2蛋白酶切割结构域的分泌,进而诱导乳腺癌细胞的迁移。Ji等[15]研究也表明,右美托嘧啶可通过调节circRNA的表达影响乳腺癌细胞的增殖和生长,不适用于乳腺癌患者的手术。Wen等[16]研究发现,右美托嘧啶通过miR-199a/HIF-1α轴抑制肿瘤细胞凋亡,从而促进乳腺癌的发病进展。在一项IGSF10逆转右美托嘧啶对乳腺癌促进作用的实验中可知,右美托嘧啶通过激活FAK/PI3K/AKT通路促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭及迁移[17]。

3 右美托嘧啶对乳腺癌细胞增殖与迁移的间接影响

手术仍是大多数实体肿瘤的基本治疗方法。多数临床和实验数据表明,外科手术造成的组织损伤会引起机体产生炎症、神经元再生、细胞外基质重组和新血管生成等一系列伤口愈合反应。同时,有研究[18]表明该过程与促进肿瘤生长和转移有关。此外,手术和麻醉可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统,释放神经内分泌介质促进肿瘤细胞的转移,这些因子也会增加免疫抑制细胞因子和促炎细胞因子的释放,进一步促使肿瘤扩散[19]。右美托嘧啶作为常用的围手术期麻醉药物,具有显著的抗炎作用[20]。并在一定程度上可以改善肿瘤患者术后机体免疫功能[21]。

Yang等[22]通过临床试验发现,静脉注射右美托嘧啶可有效维持和改善乳腺癌根治术围手术期患者的细胞免疫功能,调节T淋巴细胞各亚群比例,增加血液中IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10含量。麻醉诱导前给予右美托嘧啶可明显减轻围术期免疫抑制和应激反应,提高T淋巴细胞亚群的水平,对于患者预后具有重要作用[23]。Zhang等[24]研究发现,围术期联合应用右美托嘧啶可提高乳腺癌患者CD4+和CD4+/CD8+细胞的比值,减轻术后免疫抑制反应。此外,白延斌等[25]研究发现,右美托嘧啶可减轻乳腺癌患者T细胞亚群的变化幅度。但目前右美托嘧啶对乳腺癌患者的免疫功能的影响多局限于术前、术中与术后24小时内三个时间段的监测。

麻醉方法常影响机体围手术期应激反应与免疫机制,进而对乳腺癌细胞的生物学行为产生影响。右美托嘧啶对于乳腺癌患者围手术期产生的应激反应与免疫抑制状态具有明显的减弱作用,同时具有增加患者血液中的免疫细胞、降低血液中炎症因子、调节患者免疫功能的作用。因此,围手术期合理地应用右美托嘧啶对乳腺癌患者的预后及减少复发有着重要的意义。

4 右美托嘧啶在其他肿瘤细胞的影响

右美托嘧啶除了应用于乳腺癌手术外,也广泛应用于其他肿瘤手术,起辅助镇静镇痛作用。例如Liu等[26]研究发现,胃肠道肿瘤术后联合应用右美托嘧啶对患者自控镇痛作用优于单纯阿片类药物镇痛效果。Cata等[27]通过回顾性分析1 404名非小细胞肺癌(NSCLC)手术资料发现,术中使用右美托嘧啶的241例患者其术后总生存率降低。此外,也有研究[9]表明,右美托嘧啶可特异性的抑制结直肠癌发病。动物实验表明,卵巢癌异种移植小鼠模型应用右美托嘧啶可减弱手术应激反应,影响NK细胞活性并作用于卵巢癌细胞上相应受体,从而减轻肿瘤负荷[28]。邵浙明等[29]研究发现,右美托嘧啶可通过降低缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和G1/S-特异性周期蛋白-D1(Cyclin D1)基因表达抑制食管癌细胞的增殖。右美托嘧啶可通过不同机制对不同类型肿瘤的生物学行为产生相应效应,这可对未来肿瘤患者麻醉方案的制定提供参考。

5 总结与展望

乳腺癌是最常见的侵袭性肿瘤之一,为女性癌症患者死亡的主要原因。虽然通过早期发现、早期诊断及早期治疗措施在延缓疾病恶化、争取手术最佳时间、提高生存率等方面已取得了很大进展,但乳腺癌患者术后或放化疗后的转移率和复发率仍居高不下。有研究[30]显示,乳腺癌细胞中α2-肾上腺素能受体表达异常,可能为人乳腺癌发病的关键调控因子。右美托嘧啶作为α2-肾上腺素能受体激动剂,通过调节交感神经发挥作用,虽有益于癌症患者围手术期护理,但其通过直接或间接因素对乳腺癌细胞的作用仍值得进一步思考。关于右美托嘧啶与乳腺癌细胞生物学行为的相关性仍需要高质量的研究资料去验证。