全麻恢复期导尿管相关膀胱刺激征的研究进展

王成平,魏钰青,孙 琳,王丹阳,王竞谊,边琦蕃,陈 鹏*

(1.吉林大学中日联谊医院 麻醉科,吉林 长春130033;2.同济大学上海肺科医院 麻醉科,上海200000)

导尿管相关膀胱刺激征(catheter-related bladder discomfort,CRBD)是指由置入导尿管诱发膀胱逼尿肌不稳定,从而引起的膀胱过度活动症状,即逼尿肌在储尿期出现的不自主性收缩使膀胱内压增加≥15 cmH2O,从而出现尿频、尿急和耻骨上区不适感等临床症状[1-2]。CRBD是接受围手术期膀胱导尿术的患者在麻醉苏醒后的常见主诉,发生率为47%～90%[1-2],其中有44%～60%为中度或重度[3]。它可引起循环系统不稳定、术后躁动和疼痛加剧等诸多不良事件。然而,临床中CRBD易被忽视且在处理中有许多难题,寻找新的预防和治疗CRBD的策略是至关重要的。本文从CRBD的发生机制角度综述了各种预防治疗措施及其优缺点,以期为临床工作中CRBD的管理提供新思路。

1 CRBD发生的危险因素

CRBD的发生与多种因素有关,如性别、导尿管直径、手术类型、年龄、镇痛药的使用、导尿时机、球囊容量、润滑剂的选择等。由于纳入指标和样本量大小的不同,CRBD的危险因素也不同。与女性相比,男性尿道生理解剖结构较长(3个狭窄,2个弯曲),导管直径越粗对尿道的刺激性就越强,特别是泌尿外科手术中通常选择三腔Foley导尿管,所以目前CRBD发生公认的两个独立危险因素是男性和导尿管直径≥18Fr[2,4-5]。

CRBD的发生因手术类型而异,泌尿外科手术、开腹手术和剖腹产的CRBD发生率高于其他手术。Lim等的[6]研究表明,外科手术后30 min中重度CRBD的危险因素是导尿管相关尿道疼痛评分≥4、妇产科手术、男性、年龄<50岁[6];在妇科手术中,中重度CRBD的独立危险因素是年龄≥50岁,与子宫相关的腹腔镜手术,额外的镇痛剂缺乏[7]。其中,年龄因素相矛盾的原因可能是男性随着年龄增大,尿道对外界刺激感知度下降,使得由尿管刺激引起的尿道症状不明显。但需要注意的是,前列腺增生症也可导致类似由导管诱发的膀胱过度活动的表现,这很容易干扰CRBD发病率的评估,应注意列为一个排除指标。同样在妇科手术中,年龄≥50岁的患者子宫肿瘤的发病率增加,随之进行相关手术的概率也增加。所以针对不同研究对象CRBD的个别危险因素也不同。

此外,全麻后导尿、不使用润滑剂导尿、反复导尿、球囊容量大、尿袋牵拉力高等因素也是CRBD常见但易被忽视的危险因素[8-9]。减少可预防的危险因素有利于降低CRBD的发生率,如术前导尿宣教、使用润滑剂轻柔导尿、减少球囊容量、无张力固定尿袋等。

2 CRBD的生理病理学机制

由导尿管诱发的逼尿肌不自主收缩的确切病理生理机制尚不清楚,但其潜在机制可能是膀胱逼尿肌神经调控的不稳定。

2.1 支配膀胱和尿道的传出神经兴奋

副交感传出神经(来自S2、S3、S4)和躯体运动神经(主要是阴部神经)过度兴奋可以引起膀胱逼尿肌的不稳定收缩。副交感神经节后纤维和躯体运动纤维均可以释放乙酰胆碱并激活胆碱能受体,前者引起逼尿肌收缩,后者引起尿道外括约肌和盆底肌收缩[10]。过度收缩的尿道外括约肌和盆底肌将冲动传到大脑高级排尿中枢,触发排尿反射,引起逼尿肌收缩,排出尿液。在膀胱容量未达到排尿阈值时,膀胱内压维持较低且相对恒定的状态,这有利于储存较多尿液且无不适症状,但导尿术操作对膀胱和尿道的机械刺激可能引起副交感神经兴奋和躯体运动神经兴奋,排尿阈值下调,诱导膀胱从储尿期向排尿期转化,逼尿肌收缩,从而引起CRBD的症状。

2.2 盆神经的C类传入纤维的激活

副交感神经的盆神经的传入支由有髓鞘的A类纤维和无髓鞘的C类纤维组成,监控着膀胱的容量和收缩幅度[11]。正常的排尿反射是由有髓鞘的A类纤维对膀胱的膨胀反应介导的,但是伤害性刺激可激活C类纤维造成膀胱对较低的膨胀压力有反应而引起膀胱感觉过敏,即低膀胱容量便可出现排尿欲,同时向上传递痛觉,从而出现尿频尿急尿痛的症状。膀胱黏膜损伤、尿路梗阻、神经刺激、逼尿肌收缩和炎性介质均可促进前列腺素(prostaglandin,PG)合成[12]。膀胱插管引起的炎症刺激由于 COX-2 的激活增加导致 PGE2合成增加,而PG可直接激活膀胱中的C类纤维引起传入冲动增加,同时还可以通过其特异性受体使膀胱平滑肌细胞内Ca2+浓度升高去极化产生动作电位,最终引起CRBD症状的产生。

3 全麻恢复期CRBD的防治

CRBD发生与激活逼尿肌收缩的各个神经通路环节有关系,因此防治CRBD的方法可以通过阻断神经传导通路来设计,包括作用于运动传出通路、感觉传入通路、神经中枢、感受器和效应器等4个方面,通过阻断易化机制或激活抑制机制而起作用。

3.1 干预运动传出通路

CRBD主要是由位于尿路上皮和传出神经的M受体介导的逼尿肌不自主收缩引起的膀胱过度活动。有效阻断引起膀胱和尿道活动的传出通路释放的递质理论上可以缓解膀胱痉挛。逼尿肌中主要表达M2和M3型受体,激活M2受体可抑制β肾上腺素能受体对逼尿肌的舒张作用间接引起逼尿肌收缩,而激活M3受体可促进Ca2+内流直接引起逼尿肌收缩[10-11]。因此,具有抗胆碱活性的药物均可以通过阻断位于逼尿肌、尿路上皮和传出神经的M受体来治疗CRBD。

3.1.1抗毒蕈碱药物(M受体拮抗剂) M受体拮抗剂目前是CRBD治疗的一线用药[13]。非选择性M受体拮抗剂主要包括托特罗定、奥昔布宁,选择性M受体拮抗剂主要有索利那新,但这些药物会产生抗胆碱能中枢副作用如视力模糊、口干、术后呕吐或心动过速等,且均为口服,这在术后环境中是一种不方便的给药途径。全麻期间较常用的M受体拮抗剂主要有丁溴东莨菪碱、阿托品、盐酸戊乙奎醚等。丁溴东莨菪碱对M2、M3受体亚型具有高度亲和力,在临床上被证实对CRBD有效[14-15]。Sabetian等[14]发现在手术结束前预防性静脉注射丁溴东莨菪碱20 mg能够降低CRBD的发生率及严重程度,减轻对止痛药的需求,缩短在恢复室停留时间[14]。阿托品对M受体亚型无选择性,但其单独应用会产生明显心率加快的副作用。Sahiner等[16]认为阿托品配伍新斯的明拮抗肌松药的常规用法可以降低接受经尿道膀胱肿瘤介入治疗的患者术后CRBD的发生率。但另一位学者的相似研究结果表明:阿托品联合新斯的明的方法对CRBD的效果不明显,仅6 h后出现发生率及严重程度降低[17]。这可能与实验设计和结果评估的异质性较大有关。而邓建冬等[18]的研究,利用导尿管将阿托品注入膀胱的方法证明阿托品可缓解CRBD严重程度。这从侧面说明,充分利用药物的药理性质,改变给药方式也是实用的方法之一。盐酸戊乙奎醚是新型的抗胆碱药,主要选择作用于M1、M3受体,对M2受体作用较弱或不明显,其对膀胱痉挛性收缩的松弛作用明显强于阿托品,理论上对CRBD有效。但是静脉应用盐酸戊乙奎醚可能会产生剂量相关性的术后认知功能障碍,膀胱给药的方式可能是减少副作用的有效途径。目前已有的盐酸戊乙奎醚对CRBD作用的研究较少,研究质量有待提升,尚需更多高质量前瞻性随机对照研究。

3.1.2氯胺酮 氯胺酮是一种麻醉性药物,可产生剂量相关的无意识和镇痛作用。它作用于多种受体,包括 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、单胺受体和阿片受体、烟碱和毒蕈碱胆碱能受体[19]。氯胺酮可能通过以下机制减弱逼尿肌的不自主收缩:①可通过影响中枢神经系统、节前纤维、壁内神经节突触后膜的烟碱受体从而降低平滑肌的收缩反应。②M型毒蕈碱样受体是氯胺酮的作用靶点之一,在中枢和外周都有抗毒蕈碱作用。③亚麻醉剂量的氯胺酮(≤1 mg/kg)有镇痛作用。关于氯胺酮对术后CRBD效果的最新Meta分析证实亚麻醉剂量的氯胺酮可以防治CRBD[20]。Salama等[21]的研究表明在发生CRBD后即刻静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮0.25 mg/kg可以缓解CRBD严重程度,未发现明显的副作用。有研究从预防角度出发,在手术开始导尿前静脉注射氯胺酮(0.5 mg/kg),最终术后早期CRBD 的发生率和严重程度均出现下降,但部分会存在过度镇静的情况[22]。以上研究结果表明可以在风险与收益平衡的情况下,选择合适的小剂量氯胺酮来防治CRBD。

3.2 干预感觉传入通路

副交感神经和躯体神经纤维都参与下尿路的感觉传入。副交感神经纤维主要传递来自膀胱颈的痛觉和膀胱壁的膨胀感;躯体神经的阴部神经的传入神经纤维在引起急迫尿意感中可能起着重要作用。因此阻断副交感神经和躯体神经的传入信号可以减少CRBD的产生,具有镇痛作用的药物主要是通过减少伤害性刺激引起的副交感神经传入,而神经阻滞主要通过阻断躯体阴部神经减少感觉传入。

3.2.1减少副交感神经的感觉传入

尿管的刺激和黏膜损伤可引起PG的释放,PG能降低逼尿肌收缩的冲动阈值、增加排尿反射的传入冲动、致炎致痛作用而引起CRBD[23]。非甾体类药物通过抑制环氧化酶,阻止花生四烯酸代谢为PG而发挥抗炎、镇痛作用。研究表明帕瑞昔布钠[24]、酮咯酸氨丁三醇[25]等非甾体药物在一定程度上可能缓解CRBD。然而静脉应用非甾体类药可能会对肝肾、造血功能、胃黏膜等有损伤。连续大剂量使用酮咯酸(超过5 d且超过105 mg/d)与老年患者胃肠道出血和肾功能不全的风险增加有关,因此目前临床中多采用术后单次注射30 mg酮咯酸氨丁三醇来治疗主诉疼痛为主的CRBD。

羟考酮是激动u受体和κ受体的半合成的阿片类药物[26]。在临床工作中已证实羟考酮在防治CRBD方面具有一定疗效[27],其机制可能为:①羟考酮通过作用于中枢神经系统调控膀胱的投入反射与骶反射的中枢兴奋性,从而降低膀胱的敏感性;②羟考酮激动κ受体缓解患者膀胱颈痉挛及尿道黏膜损伤引起的疼痛。临床中观察到给予不同剂量的羟考酮对部分已发生CRBD的患者有效,尤其是轻中度的CRBD,但还没有它与其他治疗CRBD药物横向对比的文献。有研究发现手术结束前15 min注射羟考酮0.07 mg/kg或结束前10 min 0.03 mg/kg的剂量均可降低CRBD的发生率及严重程度,没有明显副作用,但具体量效关系还需进一步评估[27-29]。也有相关文献指出与0.03 mg/kg、0.09 mg/kg相比,0.06 mg/kg羟考酮既可降低男性CRBD严重程度又无呼吸抑制恶心呕吐的副作用,然而在女性可能出现一过性呼吸抑制作用,所以治疗CRBD的最佳剂量可能需要通过性别和年龄分层来扩大样本量进行更多高质量临床试验研究。

利多卡因属于酰胺类局部麻醉药,具有多因素的药理作用,包括镇痛、抗毒蕈碱、抗炎和抗痛觉过敏的特性[30]。因此它可能通过拮抗 NMDA 受体,对组胺、前列腺素和缓激肽的抗炎作用,抑制背角神经元的 C 传入神经元活动和神经兴奋能力,并抑制脊髓内脏运动神经元这些途径防治CRBD。kim等[4]团队临床试验表明:术中静脉输注2 mg/kg-1·h-1,术后恢复室中持续1 h,可以降低需要大直径导尿管的男性患者中重度的CRBD发生率。另一项研究表明,术中静脉输注利多卡因1.5 mg/kg-1·h-1与静脉注射右美托咪定具有降低中重度CRBD发生率的作用相当[31],副作用不明显。以上表明在合理给药范围内,术中静脉注射利多卡因可能是降低需要接受TURBT的大直径导尿管的男性患者或行胃肠手术患者(改善肠梗阻同时预防CRBD)中度至重度 CRBD 发生率的突破点。

3.2.2减少躯体神经的感觉传入

尿路和膀胱三角的传入神经来源于骶体神经(S2-S4段),阴部神经是会阴部的主要骶体神经,支配会阴盆底肌肉和尿道括约肌,为尿道和膀胱三角提供感觉。临床上,阴部神经阻滞(Penile nerve block,PNB)已被应用于分娩和/或阴道分娩的镇痛、括约肌切开、骨盆骨折引起的尿道断裂等,其安全性和有效性已被证实[32-33]。临床研究表明PNB对CRBD具有良好的效果。Liu[32]和Goger[34]的研究证明术前PNB可有效减轻TURBT的CRBD的发生率与严重程度,降低术后疼痛评分。此外,双侧髂腹下-髂腹股沟神经阻滞同样对CRBD有效[35]。但神经阻滞因需要具备设施和技术条件,术后病人可能不配合而推广受限,也可能存在感染、神经损伤、局麻药过敏等潜在风险。

3.3 干预感觉和运动中枢

脊髓腰骶部初级中枢的排尿反射受到大脑皮层高级中枢的调控。膀胱牵张感受器的冲动一方面传入脊髓排尿初级中枢,另一方面还能经脊髓后索(膨胀感觉)和脊髓丘脑侧束(痛觉)上传,最后到达大脑皮层的排尿高级中枢引起尿意,然后发出传出冲动下传至脑桥排尿中枢及脊髓两侧的排尿中枢[11,36]。因此可以通过选择能够作用于大脑、中脑、脑桥的排尿高级中枢的药物,从而降低高级中枢对传入和传出信号的的处理。

3.3.1右美托咪定 右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)作为一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂,可发挥良好的镇静镇痛和抗交感的作用。DEX对CRBD有效的相关可能机制为:①DEX可以降低大脑皮质对下泌尿道信号的敏感性,从而阻止脑桥排尿中枢和大脑发起小便冲动。②DEX通过激动α2受体、拮抗M3 毒蕈碱受体降低膀胱收缩力[37]。③DEX通过抑制机体炎症因子释放,减少体内花生四烯酸生成,进而抑制前列环素释放,起到缓解疼痛的作用[38]。DEX对CRBD疗效和安全性的研究是目前的热点之一[31,39-41]。关于DEX对CRBD效果的Meta分析表明,术中静脉给予DEX可降低术后早期 CRBD 的发生率和严重程度,而不会引起明显的副作用[39]。全麻诱导前15 min、术毕前30 min给予0.5 μg/kg DEX,术中持续输注DEX[40]均可减少CRBD的发生率,但也可观察到低血压、心动过缓、镇静过度的存在。而通过膀胱内给予DEX是潜在热点,Chen等[37]研究发现通过膀胱内DEX灌注(0.5 μg/kg)的方式给药可以减轻术后排尿不适和尿道疼痛,提高满意度,不良反应较少。目前尚缺少DEX对已发生的CRBD治疗效果的研究,还需进一步开展临床试验。

3.3.2抗癫痫类药 加巴喷丁是抑制性神经递质γ-氨基丁酸的结构类似物,具有抗惊厥、镇痛作用。研究发现术前1 h口服加巴喷丁(600 mg)不仅可以降低CRBD的发病率和严重程度,同时也可减少芬太尼的用量[42]。作用机制可能为通过抑制传入C纤维来抑制外周敏感化,调控从膀胱传入的投入反射和骶反射的中枢兴奋性,抑制逼尿肌过度活跃,从而有助于CRBD的治疗。此外,Hur团队进行了CRBD干预效果的Meta分析,得出加巴喷丁在总体上降低CRBD发病率方面最有效,抗胆碱药托特罗定在降低其强度方面最有效[43]。但同样加巴喷丁和托特罗定都是口服药,它最大耐受剂量是1 200 mg,存在共济失调、嗜睡、眩晕、疲乏无力等不良反应。

3.4 干预感受器和效应器

膀胱和尿道既是感受器又是效应器,直接阻滞黏膜神经末梢组织,可以降低逼尿肌自身的兴奋性,减少膀胱痉挛的发生。

3.4.1尿道表麻 局部黏膜阻滞能够较大限度地减少术中及术后应激反应的发生,减轻导管进入尿道时的刺激痛。常用的有利多卡因胶浆及联合制剂、达克罗宁胶浆或润滑剂。Etezadi的研究表明氯胺酮-利多卡因凝胶尿道内灌注对腰椎术后CRBD有预防作用[44]。这类凝胶粘膜麻醉剂是一种低成本高安全的干预措施,是对患者友好的局部麻醉方法。但它的局限性是对由尿道膜部和膀胱三角区引起的疼痛效果不佳,因此对手术操作本身就会引起膀胱刺激症状的泌尿外科患者的CRBD效果有限。

3.4.2膀胱灌注局麻药 局部麻醉剂如利多卡因、布比卡因和罗哌卡因可改善膀胱顺应性并减少不自主的收缩。由于吸收到体循环中的麻醉剂数量可忽略不计,因此与其他方法相比,膀胱内给予麻醉剂具有良好的耐受性且不太可能引起不良反应,为CRBD的防治提供新思路。在中青年男性患者麻醉后苏醒期间,膀胱内注射0.2%布比卡因,夹闭导管30 min以防止液体排出,对降低CRBD的发生率和强度是非常有效的[45]。膀胱周围和尿道周围注射罗哌卡因有可能将术后早期CRBD的发生率降低多达 49%[46]。此外也有学者发现在局麻药利多卡因中添加抗胆碱药阿托品可以较单独使用两者中任意一种更能缓解CRBD且几乎没有副作用[18]。发生机制可能是二者镇痛作用和解痉作用的叠加,以及药物浓度主要集中于膀胱靶器官,而不会对其他器官和系统产生影响。

3.4.3钙离子拮抗剂 排尿反射弧的效应器是膀胱逼尿肌,因此有些药物可通过阻断兴奋收缩偶联机制,抑制逼尿肌的不自主收缩,降低膀胱兴奋性而发挥作用。镁在钙离子跨细胞膜的主动运输中起关键作用,并且可以松弛和稳定平滑肌。Park团队证实给予负荷量硫酸镁50 mg/kg静脉滴注15 min,术中维持 15 mg/kg-1·h-1,可降低中度以上CRBD发生率[47]。血镁浓度的增加降低了人体逼尿肌平滑肌中内向Ca2+电流,这种作用机制可能对难治性CRBD有效果。但其血液浓度较高时,可能会出现与镁有关的不良反应,如恶心或呕吐、头痛、乏力、潮红、低血压和呼吸抑制等。因此,确认停止静脉输注后镁的血药浓度尤为重要。改变镁的给药方式(比如膀胱灌注)或许可以减少副作用的顾虑。

4 总结与展望

综上所述,充分认识CRBD发生机制可以更好地寻找治疗方案。神经通路因素被认为是导尿管诱发的逼尿肌不稳定的主要产生机制,针对通路各环节的药物,如抗胆碱药、非甾体药物、镇痛药、抗癫痫和麻醉镇静药等在抑制逼尿肌收缩方面的作用已被证实。但以上药物对CRBD并不是完全有效,是因为并非每个逼尿肌细胞都有神经支配,单细胞兴奋还要借助于某种细胞间兴奋快速传递机制才能引起全膀胱的快速频繁收缩,因此还需要进一步探索CRBD的发生机制。全麻后CRBD管理较为成熟的用药方案是静脉给予羟考酮、右美托咪定、氯胺酮等,但也存在呼吸抑制、心律失常、恶心呕吐、过度镇静等不良反应。目前总体发展趋势是转换干预靶点即从药物作用于全身系统转换到作用于身体局部,如膀胱灌注、尿道表麻、周围神经阻滞等。其中,膀胱灌注具有直接以膀胱为靶点的优点,从而优化了所用药物的疗效,可能成为一种可替代的实用方法,特别是在患者无法口服及全身用药副作用大的情况下应用,为CRBD的防治提供新的思路。