念珠菌性食管炎诊疗专家共识*

重庆市医师协会检验医师分会,北京市朝阳区医学会检验医学分会

念珠菌性食管炎(candida esophagitis/candidal esophagitis,CE)是某种念珠菌侵入食管黏膜引起的溃疡性、伪膜性食管炎[1-2],也称为“食管念珠菌病(esophageal candidiasis)”、“食管念珠菌感染(esophageal candida infection)”,本共识统一称为“念珠菌性食管炎”[3-4]。在感染性食管炎中,88%为CE,5%～10%的HIV感染者会出现CE[5-6]。大多数CE的病原体是白念珠菌,但也有少部分其他念珠菌菌种。CE在临床并不罕见,但没有诊断标准和检查建议等;白念珠菌耐药和非白念珠菌感染占比日益增加,导致治疗难题。重庆市医师协会检验医师分会与北京市朝阳区医学会检验医学分会联合成立《念珠菌性食管炎诊疗专家共识》工作组,拟定CE相关检查、诊断、治疗等方面的共识,希望有助于CE的临床诊治防控。行文中“推荐(对应recommend)”的强度高于“建议(对应suggest)”。对于CE相关的名称,本共识建议不用“真菌性食管炎”,因为不够具体明确。同时明确反对使用“霉菌性食管炎”的名称。

1 适应征

推荐1 口咽部视诊时,肉眼见到咽后壁等部位有白色膜状物(本共识简称白膜)、白色斑块(本共识简称白斑)等临床表现,伴广泛/局限炎症,或已经诊断口腔/口咽部念珠菌病时,建议考虑CE。口腔/口咽部念珠菌病(即鹅口疮)患者部分会伴随CE,包括无症状性CE。

说明:CE和口腔/口咽部念珠菌病有伴随发生,也有单独发生。儿童患者常伴随发生;成人患者CE单独发生更多见。对有艾滋病定义事件(AIDS-defining event)的患者,口腔鹅口疮单独(RR9.4;95%CI:2.4～36.4;P<0.01;PPV 82%)或与食管症状(RR7.4;95%CI:2.5～21.9;P<0.01;PPV 89%)相结合,是CE的可靠标志。

推荐2 胃镜、食管镜(后文统称两者为内镜)检查时,见到食管管壁有白膜、白斑等临床表现,多见于中上段、下段食管壁,下段往往更严重且为上段向下的病灶延伸,质地脆,伴或不伴充血、水肿,伴或不伴浅表溃疡,水冲洗不能剥离,推荐考虑CE。

推荐3 有食管疾病临床表现且具有CE风险因素时,推荐考虑CE。免疫受损患者出现吞咽困难时,推荐考虑CE。

需要考虑CE的临床表现包括:吞咽疼痛、吞咽困难、胸骨后不适、进食不适、胸骨后灼痛感、梗阻、异物感等,严重者有呕吐、体重下降等[5]。其中,吞咽疼痛是最典型症状,吞咽梗阻感也很典型,而吞咽困难、胸痛、出血也有一定比例。其他表现包括体重下降、腹泻、恶心、呕吐、黑色呕吐物/黑便等,但上述临床症状均非CE特有。

风险因素包括:食管动力相关疾病,如贲门失弛缓症、弥漫性食管痉挛、嗜酸性粒细胞性食管炎、胡桃夹食管;局部性基础性疾病,如溃疡、容受延长状态、食管憩室、接受放化疗的食管癌患者等;整体性基础性疾病,如AIDS、未控制的糖尿病、恶性肿瘤(血液系统恶性肿瘤患者、造血干细胞移植受者、在接受细胞毒性药物治疗的实体器官肿瘤患者)、肝硬化、肾上腺功能不全、硬皮病等;药物因素,长期应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)是免疫功能正常CE患者最常见原因,占HIV阴性且免疫功能正常的CE患者的72%,另外使用广谱抗菌药物、全身用糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物等也能显著增加CE风险;一般状态,如酗酒、吸烟、高龄[7-13]。

说明:研究显示,CE独立预测因素包括年龄(OR1.1,95%CI:1.0～1.1)、女性(OR3.8,95%CI:1.1～13.1)、吸烟(OR8.3,95%CI:1.7～41.0)、应用抗菌药物(OR5.7,95%CI:2.0～16.4)、HIV阳性(OR10.3,95%CI:4.6～6.0)、消化性溃疡疾病(OR13.2,95%CI:3.5～49.0)[6]。Hoversten等[6]汇总了5个研究进行综述,发现确定的常见风险因素包括PPIs、抗菌药物、全身皮质类固醇、糖尿病、恶性肿瘤、酗酒、H2受体阻滞剂和运动障碍,虽然这些风险因素之间的关联在不同研究中可能不一致,不同研究报道的风险因素有所不同,但是研究之间最一致关联的风险因素包括抗菌药物、皮质类固醇和恶性肿瘤。

推荐4 影像学检查显示食管受累,表现为受累食管张力降低和蠕动减弱/失常、周围边缘不规则(“毛刷征”)、黏膜粗大、不规则充盈缺损(“鹅卵石征”)等[14],推荐考虑CE。

说明:影像学检查是非特异性检查,结果解释须谨慎。

2 内镜检查

推荐5 考虑CE或考虑食管炎但病因未明时,推荐进行内镜检查。推荐采用Kodsi分类标准。Ⅰ级:少量散在2 mm以内隆起性白苔,可伴周围黏膜充血,无水肿、溃疡。Ⅱ级:多发2 mm以上隆起性白苔,伴周围黏膜充血,伴水肿,没有溃疡。Ⅲ级:融合性、线性和结节性凸起块状白苔,伴充血和明显溃疡。Ⅳ级:在Ⅲ级所见基础上加上黏膜质地脆,有时伴管腔狭窄。

说明:在内镜检查中,HIV感染者及临床症状较重的患者更易发现分级较严重的CE。相比之下,无症状CE患者的内镜检查结果,从轻度到重度不等[15]。

3 微生物学检查

推荐6 进行内镜检查时,如果食管壁可见白膜或白斑,综合评估风险可以取材时,推荐白膜/白斑活检、组织活检方式[16]取材进行微生物学检查。进行内镜检查时,可采集食管壁表面分泌物进行微生物学检查。但表面分泌物分离株不排除定植的可能性,因此不能作为感染诊断依据。阴性、阳性结果解释须谨慎。建议不留取食管洗液标本。

推荐7 推荐对食管壁标本进行的微生物学检查项目包括:真菌涂片镜检、培养分离鉴定及药敏试验。特殊情况可以考虑分子生物学检查、病理学检查。一般情况下,建议不要进行PCR和宏基因组下一代测序(metagenomic next-generation sequencing,mNGS)检查;如果菌种难以确定,可进行PCR以确定菌种。

说明:活检组织镜下表现:多发性脓肿伴急性炎症反应,中性粒细胞占优势,可见真菌孢子和假菌丝。所累及的黏膜可表现为脱皮角化不良(desquamated parakeratosis),其特征是一组鳞状细胞已经从主体鳞状上皮细胞脱离或正在脱离。

推荐8 如果考虑患者有念珠菌血流感染(原发或继发),则推荐增加微生物学检查,包括:血液真菌培养、血液(1,3)-β-D葡聚糖检查(G试验)、血液半乳甘露聚糖检查(GM试验)、血液标本分子生物学检查等;确有必要且条件具备时,可以考虑mNGS等检测。

说明:可以考虑ELISA、免疫发光技术或侧向免疫层析技术检测血清甘露聚糖抗原抗体。可以考虑念珠菌IgM和IgG抗体检测。

4 放射影像学检查

推荐9 建议通过影像学检查对CE进行诊断和判断。

说明:钡剂造影检查是诊断CE的一种有效的非侵入性方法,可作为内镜检查的替代方法。食管吞钡造影显示,食管狭窄(esophageal stricture)的特征性表现为“泡沫状(foamy appearance)”和“羽毛状(feather appearance)”外观。双对比食管造影(double-contrast esophagography)是诊断CE的一种高度敏感的替代方法。研究显示,双对比食管造影技术对CE诊断的敏感性高达90%[17-18]。

5 诊断标准、急性与慢性、严重程度和鉴别诊断

推荐10 推荐对CE进行三级诊断。(1)初拟诊断(possible diagnosis):风险因素+临床表现+食管白膜。(2)极似诊断(probable diagnosis):风险因素+临床表现+食管白膜或白斑标本涂片可见念珠菌样真菌孢子或假菌丝;或风险因素+临床表现+影像学典型表现。(3)确定诊断(proven diagnosis):风险因素+临床表现+食管白膜或白斑微生物分离株鉴定为念珠菌属菌种;或风险因素+临床表现+食管组织标本可见上皮细胞间隙有念珠菌菌体和/或菌丝侵入,且可以确定菌种。

推荐11 建议评估急性与慢性表现[5]。急性感染:可见于极度免疫抑制者,死于急性真菌感染的风险高;亚急性感染:可导致食管狭窄或假性憩室;慢性感染:通常始于儿童时期,常与黏膜下真菌感染和免疫缺陷有关。

推荐12 建议评估复杂程度[19]。非复杂性(uncomplicated)CE指单一病程、非重度、无并发症的CE。其余考虑为复杂性CE。复杂性CE的标准需要进一步积累资料。

推荐13 推荐评估CE严重程度。有咽痛症状时,一定要明确评估。研究表明,吞咽痛与重度CE独立相关[15]。重度念珠菌性食管炎(severe candida esophagitis,SCE)标准:临床标准(包括内镜标准):CE导致食管狭窄、食管出血/上消化道出血、食管穿孔、食管气管瘘、坏死性食管炎,或Kodsi分类Ⅲ级和Ⅳ级,或归因脓毒症,或归因死亡。影像学标准:食管狭窄、不规则充盈缺损(“鹅卵石征”)。微生物学标准:原发性CE继发侵袭性念珠菌性血流感染,伴或不伴远端感染灶;原发性CE伴远端感染灶,微生物学判断为同一克隆株。

说明:上述临床标准、影像学标准、微生物学标准满足其一,即为SCE。

推荐14 严重并发症和不良结局包括坏死性念珠菌性食管炎(necrotizing candidal esophagitis,NCE)、食管狭窄、脓毒症、死亡[20]。

说明:NCE见于严重免疫抑制状态、中性粒细胞减少、其他疾病状态(如血液透析)[21]。NCE导致溃疡后,进而导致食管穿孔和上消化道出血、体重减轻、营养不良、脓毒症、念珠菌血症、瘘管(与支气管树相通),可致死。食管狭窄较罕见,有报道见于CE伴其他疾病的情况,如结缔组织病或糖原贮积病[22],也可偶发于食管局部动力学异常的情况(如贲门失弛缓症及硬皮病),或偶见于没有其他潜在疾病的情况。一项评估65岁或以上CE患者的病例对照研究发现,CE患者6个月死亡率为47%,对照组为5%;1年生存率为38%,对照组为93%,而且排除了基础性疾病的干扰,CE作为独立因素导致死亡。食管真菌感染会明显增加65岁以上老年患者的病死率。

推荐15 鉴别诊断包括其他感染性食管炎[病毒性食管炎(巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等)、化脓性食管炎、食管结核]、其他非感染性炎症性食管炎(如放射性食管炎、药物性食管炎、嗜酸粒细胞性食管炎等)或任何其他形式的食管黏膜炎症、食管静脉曲张、食管癌[如疣状癌(verrucous carcinoma),可碘染色进行区分]、胃食管反流病、食管角化(epidermization)。

6 抗微生物药物敏感性试验和耐药性

推荐16 对SCE、考虑或有证据显示伴随侵袭性感染的CE、诊断CE但经验治疗无效、有氟康唑耐药念珠菌检出史、复发性CE等情况,推荐进行抗真菌药物敏感性试验(antifungal susceptibility testing, AST)。推荐采用微量肉汤稀释法[23]作为参考方法,也可以用该方法进行常规药敏试验。推荐采用梯度扩散法或自动化仪器法作为常规检测方法。推荐折点:建议采用美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)标准M27M44S第3版的折点[24]。对无折点的菌种和药物,可参考CLSI M57S第4版选择流行病学界值(epidemiological cutoff value, ECV)作为补充[25]。商品化试剂有说明书信息,则按照说明书信息和相关文献结论进行判断。

说明:实际检测方法是商品化试剂,实际应用的实验室须结合自己的工作目标、实际条件进行选择取舍。近期病原谱和抗生素谱(antibiogram)参见文献[26]。

7 处置

下面内容部分源自美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America, IDSA)2016指南[27]和美国疾病控制中心(Centers for Disease Control, CDC)、国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)、IDSA的艾滋病医学协会(HIV Medicine Association,HIVMA)2020指南[28]。推荐等级中A是强推荐,B是弱推荐;证据等级中Ⅰ是高级别,Ⅱ是中等级别,Ⅲ是低级别。

推荐17 推荐对诊断为CE的患者,进行全身系统性抗真菌处置(AⅠ)[27-28]。部分患者需要局部处置。

说明:与口咽部念珠菌病不同,CE的治疗通常是全身性/系统性治疗,而非局部。

推荐18 推荐积极对症及对基础性疾病进行处置。推荐适度增强免疫力。建议减少或停止使用广谱抗微生物药物、免疫抑制剂。建议考虑联合使用肠道菌群调节剂、肠黏膜保护性药物以提高疗效;考虑使用维生素B以增强局部组织的抵抗力,抑制念珠菌生长。同时对并发症(包括局部狭窄、坏死、穿孔和瘘等)积极处置。

说明:对症处置,如及时纠正脱水、电解质紊乱和酸中毒。基础性疾病处置,如AIDS患者尽早行高活性抗逆转录病毒疗法(highly active anti-retroviral therapy, HAART);如糖尿病,积极控制血糖。调节免疫力,如加强营养。

8 经验治疗

推荐19 白念珠菌是最常见病原,其次是热带念珠菌、克柔念珠菌。经验治疗须基于当地患者群的病原学分布特征和耐药性特征。

推荐20 推荐使用氟康唑进行系统性治疗(AⅠ)[26-29]。

成人:氟康唑100～400 mg/d,最大剂量不超过400 mg/d(3～6 mg/kg),口服或静脉(可耐受者优选口服),疗程14～21 d(AⅠ)[27]。对HIV感染合并CE同时首选推荐:伊曲康唑悬液200 mg/d,口服,疗程14～21 d[28],与氟康唑方案同样高效。建议一般情况下,不要首选伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑和两性霉素B。

儿童:氟康唑口服(28 d至18岁):初始剂量6 mg/kg,后续剂量3 mg/kg,每天1次,每24小时给药1次,疗程14～21 d。氟康唑静脉(28 d至18岁):初始剂量6 mg/kg,后续剂量3 mg/kg,每天1次,最大剂量400 mg/d,每24小时给药1次,口服(优选)或静脉输注。注意监测肝脏功能。

9 经验治疗的替代治疗

推荐21 成人推荐静脉输注棘白菌素类药物(米卡芬净:150 mg/d;或卡泊芬净,70 mg负荷剂量,随后50 mg/d;或阿尼芬净,200 mg/d),疗程14～21 d(AⅠ)[27-28]。与氟康唑相比,棘白菌素类复发率更高[30]。无法耐受氟康唑口服方案时,也可以采用次要替代方案:两性霉素B 静脉输注0.3～0.7 mg/kg/d(AⅡ)[28,31],注意副作用,避免常规使用。对于HIV感染合并CE者,伏立康唑200 mg口服或静脉输注,每日2次,疗程14～21 d[28];或艾沙康唑(Isavuconazole)200 mg负荷剂量,随后50 mg/d(口服)(BⅠ),或400 mg口服,每周1次(BⅠ),疗程14～21 d[23,28]。100 mg/d的艾沙康唑消化道副作用症状明显高于氟康唑方案。可以考虑口服泊沙康唑每日2次,每次400 mg(AⅢ)[27]。

儿童(2～<12岁,或12～<15岁但体重<50 kg),使用伏立康唑治疗。静脉输注:负荷剂量(适用于第1个24小时)9 mg/kg体重,每12小时给药1次;维持治疗8 mg/kg,每12小时给药1次。口服:维持治疗9 mg/kg/剂,每12小时1次;最大剂量:350 mg/剂,每日2次。

青少年(12～<15岁且体重≥50 kg者;15～<18岁无需考虑体重),使用伏立康唑治疗。静脉输注:负荷剂量(适用于第1个24小时)6 mg/kg体重,每12小时给药1次;维持治疗4 mg/kg体重,每12小时给药1次。口服:体重≥40 kg,负荷剂量每次400 mg,每12小时给药1次,维持剂量每次200 mg,每日给药2次。15～<18岁且体重<40 kg,负荷剂量每次200 mg,每12小时给药1次,维持剂量每次100 mg,每日给药2次。

>12岁者可使用泊沙康唑,每次200 mg,每天4次。1个月～18岁者可静脉输注两性霉素B胆酸盐(Amphocil),0.3～0.7 mg/kg,每24小时给药1次,最大剂量1 mg/kg。>10岁者可静脉输注两性霉素B脂质复合体(AmBisome):1～3 mg/kg,每24小时给药1次。使用两性霉素B时注意监测肾功能。

推荐22 一旦患者可以耐受口服,推荐氟康唑200～400 mg/d,口服(3～6 mg/kg)(AⅡ)[27]。

推荐23 对氟康唑治疗无效者的CE治疗,如果没有明确病原,推荐明确病原。推荐伊曲康唑溶液200 mg/d;或伏立康唑,每次200 mg(3 mg/kg),每日2次;静脉注射或口服,疗程14～21 d(AⅠ)。次选方案:静脉输注棘白菌素类药物(米卡芬净150 mg/d或卡泊芬净70 mg负荷剂量,随后50 mg/d;或阿尼芬净200 mg/d),疗程14～21d(AⅠ)[27];或两性霉素B 0.3～0.7 mg/kg/d,疗程21 d(AⅠ)。可以考虑泊沙康唑悬液每次400 mg,每日2次,或缓释片300 mg/d(BⅢ)。

推荐24 对复发性CE的经验治疗,推荐氟康唑长期抑制性治疗方案:每次100～200 mg,每周3次(AⅠ)[27,30]。

推荐25 对妊娠期CE,因为唑类药物有致畸作用,建议使用两性霉素B。

说明:氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑因有致畸作用,在妊娠期尤其是妊娠期前3个月避免使用;棘白菌素类临床相关数据较少,妊娠期使用需谨慎;伏立康唑、氟胞嘧啶类在动物实验中观察到致畸作用,在妊娠期属于限制性使用。

10 靶向治疗

推荐26 推荐根据经验治疗效果、药敏试验、血药浓度(如果有),调整经验治疗药物为靶向治疗。尚无耳念珠菌导致CE的病例报道。遇到多重耐药耳念珠菌或其他多重耐药念珠菌属菌种所致感染,推荐依据药敏试验等选择药物。

推荐27 确诊病原对氟康唑不敏感/耐药,和/或氟康唑治疗效果不佳,建议同推荐23的治疗。

推荐28 建议不进行联合治疗。建议不要局部药物治疗。

推荐29 必要时,建议治疗后1～2周评估治疗效果。可以取食管壁标本进行微生物学检查。

推荐30 如果治疗有效,推荐疗程为14～21 d;难治性CE或SCE,推荐疗程14～28 d;如果伴念珠菌菌血症,须菌血症转阴后再行治疗至少14 d。如果治疗有效,建议基于药敏试验结果和患者状态、治疗效果进行降阶梯治疗。

11 预防

推荐31 对没有CE病史,有CE风险因素但无临床表现者,建议不要抗真菌预防用药。对有CE病史,病原对部分药物耐药、对部分药物敏感者,建议不要抗真菌预防用药。对有CE病史,且为难治性感染,CE风险因素不可改变者,建议考虑抗真菌预防用药[5]。可以考虑使用氯己定对ICU患者进行身体擦拭以降低真菌感染风险。慢性抑制治疗同推荐24的治疗。

推荐32 推荐积极调整可变性风险因素,避免复发或延迟复发。建议积极随访。推荐对AIDS患者进行HAART(AⅠ)[27]。建议积极进行患者教育,鼓励依从医嘱。

说明:随着HAART的应用,AIDS患者CE患病率总体上有所下降。

12 会诊

推荐33 考虑诊断CE,或对疑似/确诊CE的患者进行治疗时,建议感染病学、消化病学、基本/普通外科学、影像学、临床药学、临床微生物学、病理学、感染控制学、临床护理学等领域专业人员进行多学科会诊。微生物学会诊:临床微生物学资深从业人员参与即可,不必拘泥于是否有执业医师执照。

说明:部分念珠菌种已经成为新的菌属成员。如克柔念珠菌(Candidakrusei)改名为库德里阿兹威毕赤酵母(Pichiakudriavzevii);光滑念珠菌(C.glabrata)改名为光滑那他酵母(Nakaseomycesglabrata);季也蒙念珠菌(C.guilliermondii)改名为季也蒙麦尔酵母(Meyerozymaguilliermondii)复合群。本文按照日常工作惯例行文。具体菌名请查阅相关文献。

执笔：黄小华、张利军、高慧双

终审：宁永忠、杨映雪、何晓静

《念珠菌性食管炎诊疗专家共识》工作组成员(按姓名拼音顺序排列)：

陈维贤(重庆医科大学附属第二医院检验科)、高慧双(北京市垂杨柳医院检验科)、黄长武(重庆市第五人民医院检验科)、黄小华(重庆市云阳县中医院检验科)、何晓静(重庆医科大学附属第二医院放射科)、李璐(北京大学第三医院感染科)、廖璞(重庆市人民医院检验科)、刘小会(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院药学部)、卢建国(重庆市奉节县人民医院医学影像科)、宁永忠(北京市垂杨柳医院检验科)、史立伟(重庆市人民医院消化内科)、徐绣宇(重庆医科大学附属第一医院检验科)、杨映雪(重庆医科大学附属第二医院消化内科)、张东坡(北京市垂杨柳医院放射科)、张利军(重庆医科大学附属第二医院检验科)、张珍(重庆市云阳县中医院检验科)。