慢性丙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病研究现状

杨英豪 司梁燕 梁栋

慢性丙型肝炎(chronichepatitis C,CHC)指的是感染丙型肝炎病毒且病程达半年以上或病程不清但符合慢丙肝诊断标准的一种肝脏疾病,CHC是引起肝脏纤维化及原发性肝癌的常见病因之一。代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)原称非酒精性脂肪性肝病,其主要病理表现为肝脏的炎症及纤维化,是现阶段全世界最为常见的肝脏慢性疾病之一。在既往对两种疾病的研究中,常将二者彼此排除,以使得研究更加准确。然而在临床中发现,有相当部分的慢丙肝患者合并有肝细胞的脂肪变性,继而进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。本文旨在对CHC合并MAFLD患者的流行病学、机制、进展、预后和治疗方案等方面进行阐述。

一、流行病学概述

据统计,全球约有7100万人患有CHC。具体到各个国家及地区则流行率各有高低,我国HCV感染者约为560万,丙肝慢性化率为55%～85%,流行率为0.43%[1]。具体到HCV基因型,我国以1b为主(56.8%),基因3型(G3-HCV)中a、b亚型各占比约为46%、54%。全球成年人MAFLD患病率为6.3%～45%[2],是最为多见的慢性肝脏疾病,我国MAFLD整体患病率高于25%,其中有10%～30%表现为NASH,肝脏炎症随病程逐步进展为晚期不可逆纤维化,进而导致肝硬化、肝癌。我国丙肝流行率就世界整体而言是低流行区域,然而CHC患者中,约有50%的患者合并有肝细胞脂肪变,相较于普通成年人肝脂肪变发生率远远增高[3-4]。因此,了解CHC患者发生肝脂肪变、并发MAFLD的机制,对CHC患者预后的影响及对应治疗方案是十分必要的。

二、机制探讨

经由病理检查发现,非基因3型(即G1、G2、G4、G5、G6)CHC患者肝细胞脂肪变与MAFLD位置相似,多发生于小叶中央区,而G3型CHC患者脂肪样变多发生于小叶中央区。由此可得出,非基因3型中,肝细胞脂肪样变的机制与MAFLD相近,主要表现为影响肝脏正常的葡萄糖、脂质代谢途径;而G3-CHC中,除影响肝脏正常代谢途径外,HCV病毒载量与肝脂肪变存在直接联系[5-6]。非G3-CHC患者肝脂肪变主要与胰岛素抵抗(IR)及脂质代谢途径受损有关,这两种也是MAFLD的主要影响因素。由HCV病毒导致的肝脏炎症及氧化应激反应对患者肝脏脂肪变同样具有促进作用[7]。总之,无论是“病毒性”(肝脏炎症、氧化应激反应)还是“代谢性”(胰岛素抵抗、脂肪代谢受损),二者属于协同关系,相互影响,共同导致了CHC患者肝脂肪变[8-9]。基因3型患者肝脂肪变机制同样包含“病毒性”与“代谢性”,不能简单认为G3型与胰岛素抵抗、脂质代谢受损无关,而二者在对基因3型患者影响中所占比例仍有待研究[10]。

Leu等人经回顾性研究表明[11],CHC患者出现IR以及2型糖尿病的风险较普通人增加2倍。引起IR的HCV的主要成分包括HCV核心蛋白、丝氨酸蛋白酶、非结构蛋白-3(NS3)以及非结构蛋白-5(NS5),其促使病毒衣壳形成、干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes,ISGs)和聚合酶活性的下调。HCV通过多种途径引起IR,G1型HCV的核心蛋白激活了雷帕霉素靶蛋白,并诱导胰岛素受体底物-1(IRS1)在抑制性丝氨酸残基处的磷酸化,G3型HCV的核心蛋白表达SOCS-7的上调及PPARγ的下调,提示病毒引起IR取决于病毒载量,且不同基因型其作用位点并不相同[12-13]。虽然瘦素(leptin)及脂联素(adiponectin/ADPN) 与IR有关,但Jung等人研究发现HCV导致的IR是特异性病毒效应,取决于病毒载量,与这两者无明显相关性[14]。

MAFLD多与高脂血症相关,但CHC则不同,CHC多引起较低水平的LDL和VLDL,以及包含低甘油三酯和低胆固醇在内的低脂血症[15-16]。VLDL释放途径损伤是肝脏脂肪变的主要影响因素之一,HCV感染破坏了VLDL释放途径,从而导致脂蛋白的稳态被破坏[17]。Kumara等人经研究发现[18],肝Kupffer细胞的启动、细胞因子信号转导抑制蛋白-3(SOCS3)的激活以及肿瘤坏死因子α(TNFα)水平升高也会导致肝VLDL释放途径受损。机体内的HCV病毒颗粒伪装成病毒脂质颗粒(lipo-viral particles,LVP),经由VLDL释放途径,分泌到循环系统中[19]。而关于病毒脂质颗粒,目前研究较少,仅了解其为含有HCV-RNA、HCV蛋白及载脂蛋白的LDL或VLDL,暂无其他系统性描述[20]。脂蛋白脂肪酶参与LDL及VLDL的代谢途径,可针对性抑制HCV感染。如果脂蛋白脂肪酶下降,会加重VLDL释放途径受损,对HCV抑制效果下降,加重脂肪肝的形成。总之,病毒RNA、结构蛋白和非结构蛋白通过与载脂蛋白-B(LDL、VLDL的主要蛋白成分)、脂蛋白结合,作为主要影响因素引起肝脏脂质代谢途径障碍,使得脂蛋白脂肪酶水平降低,脂蛋白输出下降,脂肪酸β氧化障碍,激活促脂肪生长因子,导致肝脏脂肪变[21-23]。

三、进展及预后

根据自然病程,CHC患者会逐渐进展为晚期不可逆肝纤维化、肝硬化乃至肝癌。特别是近年MAFLD患病率逐年上升,探明其是否会影响丙肝预后,是值得研究及探讨的问题。Sanyal等人证明[24],与单纯CHC患者相比,CHC并发NAFLD的患者更有可能进展为晚期肝纤维化。Dyal等人通过队列研究来观察MAFLD相关代谢性疾病是否会影响CHC患者的疾病演变,得出CHC患者进展为晚期不可逆肝纤维化的风险显著增加,比值范围为1.80～14.3[25]。当肝脏纤维化遇到G3型HCV时,情况变得不同。Westin J等人研究发现[26],G3-HCV更易引起纤维化。普遍认为,纤维化是脂肪变性及纤维素抵抗共同引起的,同时也不可忽略HCV基因特异性对纤维化的影响。然而当具体到这些因素是如何影响肝纤维化进程机制时,目前多采取回顾性研究抑或是病例对照,缺乏机制的详细阐明。目前了解的是,患者肝内氧化应激等炎症反应导致肝星状细胞发生过度增殖。Paradis V等人研究发现[27],高胰岛素血症也可直接刺激肝星状细胞,加重肝纤维化进程。同时,细胞因子如TNFα、细胞色素P450 2E1的水平升高,导致活性氧(ROS)水平升高,最终加速肝纤维化进展。而肝的脂肪变性又是HCV患者肝癌的独立危险因素。对于CHC患者,合并MAFLD患者患 HCC的风险比单纯CHC患者高2～3倍,同时MAFLD也会增加HCC切除术后复发的风险[28]。根据Inoue M的队列研究显示,当患者过于肥胖时(BMI>30),肝细胞癌风险会大大提升。同时,Kontchou G等人研究发现,当HCV合并糖尿病时,会增加患者患HCC的风险[29]。

四、治疗

鉴于CHC合并MAFLD患者会加快疾病进程,进展为晚期肝纤维化乃至肝癌的风险增加,对二者的早期治疗显得至关重要,治疗主要包括抗病毒及改善肝脂肪变的治疗。成功的治疗方案可以改善机体对胰岛素的敏感性及脂质代谢紊乱,阻止肝病的进一步进展。

针对HCV的治疗,主要目标在于清除HCV病毒,改善病毒性因素对肝脂肪变的影响,尽量防止其发展为晚期不可逆肝纤维化、肝硬化乃至肝癌。抗病毒药物包括干扰素、利巴韦林或直接抗病毒药物。现干扰素治疗方案已逐渐弃用,利巴韦林也仅针对个别人群(如晚期肝硬化、抗病毒治疗失败等),改为针对HCV的直接抗病毒(direct antiviral agent,DAA)治疗。直接抗病毒药物包括泛基因类如达拉他韦、索磷布韦、维帕他韦等。针对特异基因型的抗病毒药物也需要关注,鉴于我国HCV基因型以1b为主,针对该基因型的特异方案有:阿舒瑞韦联合达拉他韦等[30]。基因3型因其对疾病进展的影响,也需关注,我国G3基因型主要存在双位点的突变,即L31M+A30K,且十分普遍。目前针对中国G3基因型的具有临床试验的仅索磷布韦、维帕他韦,也可联用利巴韦林。对于G3型CHC,及早针对病毒进行治疗,可以有效改善G3型的病毒性及代谢性途径,延缓肝硬化病程[31-32]。

针对HCV导致的肝脂肪变的治疗,主要包含改变生活习惯及药物方面的治疗[33]。生活习惯方面主要是饮食及运动习惯的改变,饮食方面主要是减少摄入高热量食物,增加膳食纤维摄入量。近来研究提出,地中海饮食(即低热量饮食)可以缓解肝脂肪变程度,同时也可改善胰岛素抵抗及糖尿病对肝脏的损伤。运动方面则是指通过合适强度的体能锻炼,来降低肝脏脂肪蓄积程度[34]。必要时可给予药物治疗,药物治疗主要以吡格列酮、二甲双胍等治疗2型糖尿病的药物,该类药物不仅可以缓解肝脂肪变程度,也能有效改善胰岛素抵抗[35]。

五、总结及展望

综上所述,部分CHC患者合并有MAFLD,且其机制复杂,包含有“代谢性”和“病毒性”途径引起的胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,对于不同基因型,其引起肝脂肪变的主导因素不同。近年来随着研究的深入,逐渐发现个别基因的改变、脂肪因子的出现也会导致或加重肝脏脂肪变程度,导致MAFLD。而CHC合并MAFLD会使得晚期不可逆肝纤维化、肝硬化、肝癌的危险因素增加。针对此种情况,提出了抗病毒及改善脂质代谢紊乱的治疗方案。值得注意的是,虽然研究逐步深入,仍有部分基因的改变、脂肪因子与CHC患者肝脂肪变的关系等待明确,也缺乏更为行之有效的联合治疗方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。