视网膜动脉阻塞：“视网膜卒中”的认识与挑战

逯青丽，吴松笛

视网膜动脉阻塞是急性无痛性单眼视力丧失的典型病因之一[1]，包括视网膜中央动脉阻塞（central retinal artery occlusion，CR AO）、视网膜分支动脉阻塞（br a nch retinal arteriolar occlusion，BRAO）和短暂性单眼视力丧失（transient monocular vision loss，TMVL）[1-2]。CRAO可导致突发性、灾难性的单眼视力丧失；BRAO导致突发部分视野、视力丧失；TMVL，又称一过性黑矇，是一种视网膜TIA[2]。视网膜动脉阻塞的发病机制和危险因素等与缺血性卒中相似，被视为“视网膜卒中”[1，3]。

“视网膜卒中”为医学急症之一，是一种特殊类型的缺血性卒中，其临床管理目前仍存在高度的不确定性和争议[4-5]。结合新近卒中诊疗进展，现对“视网膜卒中”的定义演变、就诊科室、评估和治疗等方面进行综述，以期为全面认识和系统化管理“视网膜卒中”提供依据。

1 定义演变

1.1 短暂性脑缺血发作 2002年，美国TIA工作组将TIA定义为“由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损发作，典型临床症状持续不超过1 h，且在影像学上无急性缺血性卒中证据”[6]。该定义标准不仅明确了症状持续时间，而且首次将视网膜缺血作为TIA的临床表现之一，即TMVL为TIA的特殊类型。2009年，美国心脏学会（American Heart Association，AHA）和美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）对TIA进行重新定义——脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍[7]。该定义不再考虑症状持续时间，而是将有无神经性影像学梗死灶作为鉴别TIA或缺血性卒中的唯一证据，但如何准确判断视网膜组织的功能障碍，这一定义并未明确。

1.2 缺血性卒中 2013年，AHA/ASA对缺血性卒中进行重新定义——局灶性脑、脊髓或视网膜梗死导致的神经功能障碍发作[4]。这是国际上首次将视网膜病变纳入缺血性卒中概念中，提示卒中领域及专家开始重视“视网膜卒中”的诊治，不再将其仅视为中枢神经系统附属器官局部病变，而是将其视为缺血性卒中的一种特殊类型，这为之后的临床诊疗、研究等奠定了认识基础。

2021年，AHA发布了CRAO的管理声明，继续沿用了2013年AHA/ASA的缺血性卒中定义，并进一步对CRAO和BRAO等进行了详细定义[8]。其中，CRAO是指视网膜中央动脉因血栓栓塞或血管痉挛导致血流中断，伴有/不伴有视网膜缺血事件；BRAO是指因血栓栓塞或血管痉挛导致流经视网膜动脉分支的血流中断，伴有/不伴有视网膜缺血事件；视网膜TIA为短暂的无痛性单眼视力丧失，且无残余的视力丧失。

2 就诊科室

《中国卒中报告2019》报道，我国卒中患病率和年龄标化后的患病率分别为1596.0/100 000和1114.8/100 000，且随年龄增长而增加，在≥50岁人群中更为显著[9]。研究显示，我国缺血性卒中患者入院途径主要为门诊（53.9%），急诊、其他途径和转院分别占32.9%、12.2%和1.0%[9]。近年来，随着我国卒中中心的建设和发展，卒中诊治绿色通道流程逐渐优化，卒中单元也逐渐成为患者诊治主体。

CRAO的发病率为（1～2）/100 000，占眼科门诊就诊人数的1/10 000，其发病率亦随年龄增长而增加，在>80岁的患者人群中可高达10/100 000[10]。2013年AHA/ASA和2016年美国眼科学会均建议，急性、症状性视网膜动脉阻塞患者应立即转至就近经过认证的卒中中心，考虑进行急性干预[4，11]。Youn等[12]对美国45家医疗机构进行问卷调查，结果显示：65%的诊疗中心会例行将CRAO患者转至普通急诊科进行评估，7%的转至眼科急诊中心，28%的则选择在门诊诊疗；患者的诊治医师主要为眼科医师（44%）、神经科医师（27%）或神经眼科医师（4%），另外24%的患者由神经科医师和眼科医师共同诊治。Hoyer等[5]的德国单中心研究报道，CRAO患者首诊科室主要为眼科（82.2%），其次为神经科（14.9%）。我国CRAO患者就诊科室更为单一，眼科几乎为所有患者首选[13-14]。这提示不同国家和地区CRAO患者就诊方式多样，但绝大多数患者依然会选择眼科作为首诊科室。可能原因：①公众对“视网膜卒中”的认识还有待提高；②急性无痛性单眼视力丧失在大部分卒中院前筛查工具中未涉及，急诊医师对确诊CRAO缺乏信心[5]；③交叉学科专业人员缺乏，如我国神经眼科门诊开诊率较低，特别是血管神经眼科医师匮乏，多学科协作机制有待完善[15]。

不同的专业背景对“视网膜卒中”的临床管理差异较大[5，12]。如眼科医师通常仅认为其是眼的局部病变，除可能忽视系统性疾病等病因筛查外，还较少使用溶栓药物和血管内治疗，多选择门诊评估和传统治疗方案。神经科医师重视卒中相关危险因素的筛查、防治，应用卒中理念管理“视网膜卒中”，但对眼底进行检查和判断的知识有限，通常需要眼科医师协助[15-16]。神经眼科（特别是血管神经眼科）被认为是一种多学科综合治疗模式下的相关资源整合[15]，可有效节约医疗资源、提高患者诊治效率以及合理规划患者随访和评估等，为“视网膜卒中”的系统性管理提供了诊疗方向。

3 识别和评估

3.1 院前识别 院前迅速识别疑似卒中患者是其能尽快被送至医院救治的关键。我国自《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》始就将“一侧或双眼视力丧失或模糊”作为卒中患者识别症状之一[17]。此后，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[18]和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[19]中延续使用该症状进行院前评估。

为帮助公众能够尽快识别急性卒中患者，国际上较为通用的筛查量表包括辛辛那提院前卒中量表（Cincinnati prehospital stroke scale，CPSS）[20]、洛杉矶院前卒中筛查量表（Los Angeles prehospital stroke screen，LAPSS）[21]、FAST（face，arm，speech，time）原则[22]和卒中120[23]等。但以上方法均未涵盖视觉症状。2017年，BE–FAST原则中将平衡或协调（balance，B）功能的丧失和视觉症状（视力丧失、复视）（eye，E）纳入卒中院前评估，可识别95%的缺血性卒中患者[24]。2021年，世界卒中日的主题是“警惕卒中症状，尽早识别救治”，活动之一就是宣传BE–FAST原则作为卒中识别的主要工具。

3.2 院内评估 急诊、门诊或院内临床医师通常采用神经功能缺损量表对急性缺血性卒中患者的神经功能缺损严重程度进行评估，以便很好地分诊和进行急性期诊疗决策[25]。常用量表包括NIHSS[25]、斯堪的纳维亚卒中量表（Scandinavian stroke scale，SSS）[26]和欧洲卒中量表（European stroke scale，ESS）[27]等。以上量表均着重于评估颅脑组织卒中后引起的神经功能缺损，虽有涉及患者眼部症状的评估，但倾向性不一，且均无视力丧失的相关评估。

典型的CRAO表现为突发的无痛性单眼视力或周围视觉丧失，>80%的患者最初视力表现为数指或更差[8]。因此，“视网膜卒中”患者除完善卒中评估流程外，应尽快由经验丰富的眼科/神经眼科医师评估以下内容：最佳矫正视力、眼压、相对性传入性瞳孔障碍、裂隙灯显微镜检查、眼底镜检查和双眼黄斑光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）等。

3.3 预后评估 卒中显著增加患者致残率和死亡率[19]。为对卒中患者残疾程度和日常生活的影响程度进行量化、分级，临床实践中也制定了一系列评估量表，其中mRS和Barthel指数（Barthel index，BI）最为常用[25]。但以上两种评估方法主要评估患侧肢体功能和日常生活能力，并未涉及患者视力恢复程度和影响。

研究显示，不可矫正的单眼视力丧失与患者安全问题和生活质量下降相关，可能导致更为严重的后果，如骨折或死亡等，同时也显著增加家庭和社会负担[28]。目前国际上多采用最小分辨角的对数视力（logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR）视力表评测患者最佳矫正视力。但CRAO患者的视力自行恢复性较差，仅有17.7%可恢复至功能性视觉（视力从20/200或更差恢复至20/100或更好）[29]。故更为全面的视功能评估和准确的涵盖疾病对“视网膜卒中”患者日常生活能力的预后评估还需完善。

4 检查评估

随着影像学技术的发展和高准确性的诊疗需求的增长，CT/MRI已成为确诊急性卒中的常用检查方法[4，30]。DWI中组织弥散受限可作为急性缺血性卒中的“金标准”征象，结合临床症状，其敏感性和特异性可达95%以上[4]。平扫CT在大多数情况下可提供必要的诊断和鉴别信息，能够决定急性期治疗方案[30]。故平扫CT已被卒中诊疗指南推荐作为筛查急性卒中的首选检查方法[19，30-31]。

为排除非视网膜动脉疾病或明确急性视网膜缺血事件，患者发病后需立即行眼部检查。入院后应尽快由经验丰富的眼科/神经眼科医师评估患者的视力和眼底。典型的CRAO眼底表现为视网膜水肿、“樱桃红斑”、视网膜动脉节段性血流缓慢和正常视盘；OCT可迅速检测到视网膜水肿；荧光素眼底血管造影显示视网膜延迟或无灌注等[8]。但“视网膜卒中”患者的共病率较高，如多发颅脑小梗死灶合并率可达31%[1，8]。另外，CRAO患者中有27%～76.4%可发现急性脑梗死灶，TMVL患者中有11.8%～30.8%可发现急性脑梗死灶[1]。因此，AHA建议急诊科对CRAO进行溶栓治疗的检查顺序应为：首先立即进行眼科检查，后同时进行结构化神经功能评估（应用NIHSS评分进行计算）和平扫CT检查[8]。

5 治疗

5.1 静脉溶栓 静脉溶栓是目前国际上急性缺血性卒中恢复血流的主要措施，常用药物包括尿激酶、阿替普酶和替奈普酶等[19，30-31]。但静脉溶栓有严格的“时间窗”，如rt–PA可有效挽救半暗带组织的“时间窗”为发病4.5 h内，尿激酶的“时间窗”为发病6 h内[19]。随着多模影像（如CTP、PWI等）的广泛应用，“组织窗”已作为治疗选择的重要依据之一，静脉溶栓“时间窗”不再是绝对的，甚至可扩大至发病5～11 h[32]。其中，发病后4.5～9 h内完成多模影像检查的急性缺血性卒中患者可进行静脉溶栓治疗已被《2021欧洲卒中组织急性缺血性卒中静脉溶栓指南》所推荐[31]。随着未来多模影像检查的广泛应用，静脉溶栓的“发病时间窗”将更多地被准确评估后的“组织时间窗”取代。

自20世纪60年代以来，静脉溶栓已被作为CRAO的经验性治疗，但并无标准治疗方案，大多数临床医师多根据已建立的卒中方案来使用[33]。溶栓药物包括尿激酶、链激酶和阿替普酶等，效果差强人意[29，34]。动物实验表明，如视网膜组织缺血时间≥240 min，即可发生不可逆性损伤[35]。临床实践中虽尝试在多个时间点对CRAO患者进行静脉溶栓，但并非所有患者能够获益[36]。Schrag等[29]对CRAO患者静脉溶栓治疗文献进行meta分析，结果显示，症状出现4.5 h内予以静脉溶栓治疗的功能视觉恢复率显著高于自然病程（50%vs. 17.7%），而保守治疗[如眼部按摩、前房穿刺和（或）血液稀释等]可能是无益的。Dumitrascu等[36]研究结果显示，静脉溶栓治疗时间对CRAO患者的视力恢复有显著影响，如在症状出现后4.5 h内予以静脉溶栓治疗，约有50%的患者视力可恢复，且视力恢复率约是保守治疗的3倍，而4.5 h后静脉溶栓患者的视力恢复率与自然病程无显著差异。在该研究中，并未发现溶栓药物相关大出血现象。Mac Grory等[37]研究也证实症状出现4.5 h内予以静脉溶栓治疗，CRAO患者的视力恢复率较未予静脉溶栓患者高（43.8%vs. 13.1%），线性回归分析显示，静脉溶栓治疗时间越早，患者视力恢复率越高。这提示症状出现4.5 h内，静脉溶栓治疗可显著改善CRAO患者的视力。然而，在临床实践中大多数患者就诊时已超过4.5 h、溶栓药物价格昂贵（尤其是阿替普酶）以及非卒中医师对药物不良反应的担忧等严重限制静脉溶栓的临床应用。在我国，溶栓药物更倾向于应用“时间窗”相对较宽的尿激酶，患者视力也能得到一定程度的恢复[14]。

视网膜组织是否与缺血性卒中一样也存在“组织窗”呢？目前已有研究应用OCT对视网膜组织进行了初步研究[38-39]。Ochakovski等[38]应用OCT评估猪和CRAO患者视网膜厚度的时间变化，结果显示，猪的视网膜水肿进展速度为25.32 µm/h，CRAO患者的视网膜水肿与缺血时间呈正相关性，估计进展速度为10.02 µm/h。Wenzel等[39]应用OCT评估不同时间段CRAO患者的视网膜相对厚度，结果显示，视网膜相对厚度在缺血发生后的前4.5 h内呈近线性增长，在10～20 h逐渐趋于平缓；应用OCT评估CRAO视网膜厚度区分缺血发生时间是在4.5 h内还是在4.5 h后的敏感性为100.0%，特异性为94.3%。OCT检查是否可作为评估视网膜“组织窗”的方法值得期待。

5.2 动脉溶栓 急性缺血性卒中血管内介入治疗包括血管内机械取栓、动脉溶栓和血管成形术等[19]。近年来，随着血管内介入治疗工具更新、技术成熟和普及以及动脉溶栓获益与风险比低，动脉溶栓已不作为血管内介入治疗的一线治疗方案，而仅作为其他治疗措施的补救治疗方法之一[19]。

眼动脉溶栓为改善CRAO患者视力的可行方法之一[40]。通过股动脉置鞘将动脉导管置入颈内动脉，然后在眼动脉近端进行溶栓，可以显著增加局部药物浓度和减少全身并发症风险[8，40]。Page等[41]对CRAO患者动脉溶栓治疗文献进行meta分析，结果显示，接受动脉溶栓治疗的CRAO患者视力改善率显著高于保守治疗患者（50.4%vs. 31.8%）。Page等[42]研究报道，动脉溶栓治疗CRAO患者的中位logMAR可改善-0.400。Ko等[43]研究结果也证实了动脉溶栓治疗的有效性（CRAO患者视力改善率为70.45%）。王润生等[44]对12例CRAO患者进行超选眼动脉及选择性颈内动脉溶栓治疗，总有效率可达83.4%。但动脉溶栓的药物类型、剂量、持续时间和视力改善标准等在不同研究中各异，尚无统一标准，故可能造成治疗效果偏倚[41]。目前眼动脉溶栓治疗还未被认为是CRAO的标准治疗方法，但美国超过50%的医疗中心都已在实施该项治疗[40]。有学者对眼动脉溶栓的并发症和流程表示担忧，如动脉溶栓的局部血管并发症（如动脉夹层、血管痉挛及栓子脱落）、合并严重狭窄或闭塞的颈内动脉手术路径选择、即叫即到的神经介入团队以及随时待用的介入导管室等[8，40]。后期临床实践中还需注重团队组织和协调、流程优化以及操作个体化。

5.3 抗血小板治疗 CRAO患者静脉溶栓、动脉溶栓治疗后尚无明确的续惯治疗方案[8]。抗血小板治疗是动脉粥样硬化性疾病的基本治疗策略[19]。“视网膜卒中”患者虽有明确的神经功能缺损，但按照目前现行的NIHSS评分标准计分为0分，故在治疗中可参照轻型卒中（NIHSS评分≤3分）治疗方案，如可在予以静脉溶栓24 h后重视抗血小板药物治疗的启动[8，19]。但目前抗血小板治疗在“视网膜卒中”患者中的早期应用尚未有相关研究报道。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，其拮抗剂可以特异且快速抑制血小板聚集，国内最常应用的药物为替罗非班[45]。目前替罗非班已被广泛应用于动脉粥样硬化性脑血管病相关诊疗中，如穿支动脉病变引起的预警综合征等[45]。基于与颅内血管结构的相似性，“视网膜卒中”患者能否从替罗非班治疗中获益目前尚缺乏相关应用报道，未来还需开展相关临床研究进行观察。

6 二级预防

“视网膜卒中”显著增加全身血管疾病的发生风险。Mir等[16]研究报道，CRAO患者住院期间卒中、急性心肌梗死的发生率分别为12.9%和3.7%。Rudkin等[46]研究报道，CRAO患者的眼部新生血管、新生血管青光眼的发生率分别为18.2%和15.2%，其中“视网膜卒中”至新生血管形成的时间平均为8.5周。

针对“视网膜卒中”病因的二级预防，需多学科进行评估。如眼科随访包括优化残余视力、评估系统性视功能、监测新生血管相关并发症和保护对侧眼健康。神经（眼）科医师同时确定患者发病原因，启动规范的“视网膜卒中”二级预防策略（包括重视和控制患者的危险因素，健康生活方式宣教等）[8]。

本文针对“视网膜卒中”的定义、就诊科室、识别和评估、检查、治疗和二级预防进行了综述，为了解和诊治“视网膜卒中”提供了较为全面的内容。目前“视网膜卒中”的最佳临床管理基本上是就诊中心根据具体情况而定的，但都应包括神经（眼）科医师评估[1]。在缺血性卒中诊疗精准化的背景下，未来随着公众意识水平提高、多学科协作加强、神经眼科门诊普及和各诊疗中心诊治例数增多，“视网膜卒中”的评估方法、治疗手段以及临床研究将逐渐变得丰富多样，诊疗流程也将逐渐优化，从而为个体化诊疗提供充分依据。

【点睛】视网膜动脉阻塞被视为“视网膜卒中”，尽管其发病机制和危险因素与缺血性卒中相似，但由于处于学科交叉之间，目前其临床诊疗仍存在较多不确定性和挑战。