羟考酮用于产科镇痛的研究进展

陈丽丽 王 银 韩翠翠 冯善武 袁红梅

（南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院），江苏 南京 210004）

羟考酮化学名为4，5α-环氧基-14羟基-3甲氧基-17甲基吗啡喃-6酮盐酸盐，是从生物碱蒂巴因提取物合成的纯阿片受体激动剂，主要通过激动μ、κ阿片受体起作用，属于强效阿片类镇痛药物。自1917年其首次在临床使用以来，因镇痛效果良好、不良反应少、生物利用度高等特点被广泛应用于中重度急性疼痛的治疗中[1]。近年来，越来越多的文献报道将其用于产科镇痛中，对分娩疼痛及剖宫产术后疼痛的显著效果。但其对胎儿的影响尚未明确，本文结合羟考酮的药理学及临床应用，对其在产科镇痛中的应用研究进行综述，以期进一步深入探讨其有效性及安全性。

1 阿片受体

阿片受体由一系列小分子包括吗啡衍生物和阿片配体组成，还能由各种肽类激活产生，是一类具有7个跨膜区域的G蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors，GPCRs）。不同受体间约60%的氨基酸结构相同[2]。到目前为止，发现的阿片受体有μ、κ、δ、σ、孤啡肽等13种亚型。经典的阿片受体分型包括μ阿片受体、κ阿片受体、δ阿片受体。

1.1 μ阿片受体 μ阿片受体在中枢神经系统如海马、额叶、下丘脑、杏仁核等区域分布密度较高，在外周神经系统如消化道、肝脏等也有分布，其内源性配体为内啡肽。μ阿片受体可分为μ1、μ2两种亚型。这两种亚型的功能存在差异：μ1受体与脊髓上镇痛、肌阵挛、体温降低等有关，μ2受体与呼吸抑制、恶心呕吐、心率减慢、血压降低、肠蠕动抑制有关。μ阿片受体激动剂的经典代表药物为吗啡，虽然镇痛作用强，但是不良反应明显，包括胃肠功能障碍、精神障碍、呼吸抑制等。多项基因敲除实验证实，阿片类药物的耐受与成瘾与μ阿片受体的激活和调节相关[3-5]。

1.2 κ阿片受体 κ阿片受体是基底前脑阿片受体的主要表现形式。含有κ阿片受体的结构包括屏状核、内梨状皮层、嗅结节、纹状体（尾状壳核和伏隔核）、视前区、下丘脑和垂体[7]。κ阿片受体的内源性配体为强啡肽，分为κ1、κ2两种亚型。激动κ阿片受体可以产生镇静、镇痛、缩瞳、利尿等作用，且无明显呼吸抑制、胃肠道抑制、成瘾耐受等不良反应，这与μ阿片受体激动剂功能明显不同，与其主要分布于外周神经系统中有关。虽然κ阿片受体激动剂优点众多，但明显的与剂量相关的致焦虑、致幻等不良反应限制了其在临床上的应用。目前，国内外多项研究证实，κ阿片受体与内脏痛密切相关，其具体机制尚不完全清楚，可能与κ阿片受体抑制了伤害性刺激的传入神经纤维及内脏运动有关[6-9]。

1.3 δ阿片受体 δ阿片受体在中枢神经系统密集分布于嗅球、皮质、纹状体、杏仁核，其内源性配体为甲硫氨酸脑啡肽，亮氨酸脑啡肽，分为δ1、δ2两种亚型。δ阿片受体激动剂不仅具有镇痛作用，还具有抗焦虑、抗抑郁的作用，且与免疫调节、学习和记忆活动、减少阿片类药物成瘾等相关。近年来，其器官保护作用也得到了越来越多的重视。尽管δ阿片受体激动剂优点众多，但明显的致惊厥作用极大地限制了其在临床上的运用。Normandin等[10]使用体内电生理学方法评估脊髓水平μ阿片受体和δ阿片受体的激活对于热和机械诱导的弥漫性伤害的抑制作用，证实脊髓水平的μ和δ选择性受体激动剂都能够减弱热和机械诱导的伤害感受。另有多项研究显示，μ阿片受体的表达对于δ阿片受体激动剂的功能起着至关重要的作用[11-13]。

2 羟考酮的药理学

羟考酮主要作用于脊髓和大脑等中枢神经系统，其次作用于平滑肌，为中枢类镇痛药物，虽然结构上类似于可待因，但药代动力学效应类似于吗啡。

2.1 药动学 羟考酮口服生物利用度高，为60%～87%，可能与其化学结构式3甲氧基取代物抑制了大部分首过消除反应相关，15 min左右起效，达峰时间1 h，血浆清除率0.7～1.0 L/min。羟考酮静脉给药2～3 min后起效，达峰时间为5 min，半衰期为3.5 h左右。该药主要与血清白蛋白结合，在生理pH及体温状态下，其平均蛋白结合率为（45.1±0.4）%[14]，表观分布容积为（2.5±0.8）L/kg，具有低脂溶性，广泛分布于骨骼肌、肝脏、胃肠道、脾脏、脑组织中。Okura等[15]证实羟考酮可通过一种能量依赖性内转运体穿透血脑脊液屏障进入脑组织，脑脊液羟考酮的浓度为血浆羟考酮浓度的数倍。

羟考酮在体内大部分由肝脏代谢，主要通过肝药酶P450系统代谢，受肝脏首过消除效应影响。约80%的羟考酮通过N位去甲基化经过肝脏细胞色素P450酶系统的CYP3A4，CYP3A5代谢为去甲吗啡酮，另一部分约10%通过O位去甲基化经过肝脏细胞色素P450酶系统的CYP2D6代谢为羟吗啡酮。这两种代谢产物可进一步氧化为脱氧吗啡酮[16]。这些代谢产物均具有μ阿片类受体结合活性，会影响羟考酮的镇痛作用。约19%的羟考酮以原型经肾排出，在中重度肾功能损伤（肌酐清除率＜60 mL/min）的患者中，羟考酮及去甲羟考酮的血浆峰浓度相对于正常患者增加50%和20%，浓度时间曲线下面积会相对地增加60%和50%，清除半衰期也会相应地增加，因此在这类患者中需要谨慎使用羟考酮[17]。

2.2 药效学 羟考酮为μ、κ受体双激动剂，目前二者所占的比例并不清楚，具有镇痛起效快的特点，且无封顶效应，可根据疼痛的进展增加给药剂量。临床上常将羟考酮与经典的阿片类镇痛药物吗啡相比，静脉使用等效镇痛强度约为吗啡的1.6倍，口服给药等效镇痛强度为吗啡的1.5～2.0倍，这与其口服生物利用度比吗啡高的特点是一致的。Meert和Vermeirsch[18]通过从大鼠足底注射福尔马林，先皮下给予生理盐水，测量10 min、50 min后大鼠的退缩距离，后皮下给予羟考酮和吗啡，测量10 min、50 min后大鼠的退缩距离，发现大鼠的退缩距离明显缩短，证实羟考酮比吗啡的镇痛效果强。这一结果与Lemberg等[19]的研究结果是相符的。羟考酮在炎性疼痛和神经病理性疼痛表现出比吗啡更强的镇痛作用似乎与羟考酮向中枢神经系统转运发生的变化有关。1项κ受体基因敲除大鼠动物实验研究和多项对比κ受体激动剂和μ、δ受体激动剂在内脏痛模型中作用的动物实验证实，κ受体激动剂对于减轻内脏疼痛具有重要的作用[20-22]。

3 羟考酮在产科镇痛方面的临床应用

羟考酮目前在临床上主要用于中重度急性疼痛、癌性疼痛及慢性非癌性疼痛的治疗中。作为一种双受体阿片类药物，羟考酮抑制宫缩痛的效果好，且用药后呼吸抑制反应少。但其在产科分娩镇痛及剖宫产术后镇痛方面的应用，目前仍处于探索阶段。羟考酮可在孕妇中使用，但是孕妇的特殊生理状态及分娩时的压力改变都会对羟考酮的代谢产生影响，而目前尚无这方面的系统研究。

3.1 羟考酮在剖宫产术后镇痛中的应用 剖宫产术后疼痛主要包括手术切口痛和子宫生理性收缩痛。有研究报道，在剖宫产术后使用羟考酮进行静脉自控镇痛相较于舒芬太尼可以提供更好的镇痛效果，且对新生儿母乳喂养没有影响，可能是由于子宫收缩痛属于内脏痛，而羟考酮相比单纯的μ受体激动剂，对于内脏痛的治疗具有更好的镇痛效果[23-24]。国外的1项前瞻性研究表明，剖宫产术后口服或者静脉注射羟考酮疼痛程度轻，压宫底引起的疼痛抑制效果好，且均未出现严重母婴并发症[25]。有关羟考酮术后镇痛不良反应发生方面的研究发现，羟考酮相比其他阿片类药物，不良反应发生率更低[26]。

3.2 羟考酮在分娩镇痛中的应用 椎管内麻醉是目前分娩镇痛应用最广泛的镇痛方式。但是对于有椎管内穿刺操作存在禁忌的产妇，静脉镇痛成为了分娩镇痛的一种可行性补充途径。Kokki等[27]的开放性对照研究中，试验组从第一产程开始，经静脉注射羟考酮1 mg用于分娩镇痛，累积使用量不超过5 mg，对照组运用椎管内麻醉镇痛，但不使用羟考酮或全身性使用其他任何阿片类药物，采集产妇静脉血清标本及胎儿脐动脉、脐静脉血清标本进行羟考酮药代动力学分析，结果发现对照组和试验组胎儿的Apgar评分和神经行为学评分并没有差异，产妇的镇痛效果及产程未发现差异，证实分娩镇痛中小剂量使用羟考酮是安全的，同时母体血清中羟考酮浓度和胎儿脐动静脉血中羟考酮浓度是相似的。Sandner-Kiesling等[28]用大鼠子宫颈膨胀模型模拟分娩过程中第一产程中的疼痛，发现κ受体激动剂能够有效抑制内脏伤害性刺激，证实了κ受体激动剂能用于分娩镇痛。

4 小结与展望

羟考酮作为一种新型的阿片受体双激动剂，用于剖宫产的镇痛效果理想、不良反应少，用于分娩镇痛对母体及新生儿无明显不良影响，是产科麻醉中非常有前途的阿片类药物。但是羟考酮能通过乳汁分泌，其胎盘通过率暂无文献可以查证，在产科麻醉与镇痛中的安全性还需要进一步研究。不过随着研究的深入，羟考酮在产科中的应用会有更加广阔的前景。