可见光催化在药物合成反应实验教学中的应用*

王 建，吴万霞

(成都大学药学院，四川 成都 610106)

药物合成反应实验是药学相关专业的重要课程，其内容集中于有机化学反应在具体药物分子合成中的实验操作教学，主要介绍具有代表性的药物合成实验以及必需掌握的药物合成反应实验一般知识、基本操作和实验技术、常用溶剂的纯化及毒性等内容[1]。该课程的教学目标是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本原理和基本方法，掌握对药物进行结构改造与修饰的基本方法，进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。

可见光具有成本低、易获得和环境友好等绿色化学的特点，可见光催化是目前有机合成研究领域中增长最快的方向之一。在19世纪初，可见光催化就受到了化学家的关注，但是直到最近几年，可见光催化在有机合成领域才有了较大的发展，成为一个热门的研究方向，发展出了许许多多实用的合成方法，为药物活性分子的构建提供了切实可行的有机合成手段[2]。有机合成是药物合成反应的重要基础，因而可见光催化能够在药物合成反应实验中发挥重要作用。我们根据前期教学实践经验，将从化学反应的反应类型、反应条件、反应机理、光催化剂、反应装置五个方面，讨论在药物合成反应实验教学中引入可见光催化的具体措施和建议。

1 反应类型

在药物合成反应实验教学中，涉及的有机反应类型丰富多样，包括还原反应、氧化反应、亲核取代反应、亲电取代反应、缩合反应、水解反应等。目前，研究报道的可见光催化的反应类型较多，但在实际应用中能够真正发挥关键作用的还较少，对于经典反应的反应条件进行合理化改造是具有重要应用价值的一个研究方向。例如，利用过渡金属催化偶联反应构建芳胺的C-N键，钯催化的Buchwald-Hartwig偶联是极其重要且常见的方法，而此方法往往需要精心设计的配体才能使反应高效地进行。而在2016年，Stephen L. Buchwald 和 David W. C.MacMillan联合报道了可见光协同简单镍盐催化剂，能够在无配体条件下，高效地催化芳卤和各种氮源偶联构建芳胺[3]。文中展示了应用此方法对复杂药物分子修饰的良好反应效果。在实验教学中，教师可选取适当的药物分子作反应底物，通过对比底物在此可见光催化体系和传统钯催化的体系中的反应效果与反应条件，深化学生对可见光催化的理解。例如在药物合成反应实验教学中有《苯佐卡因的合成》这一实验，苯佐卡因的化学名是对氨基苯甲酸乙酯，它是一种用于表面麻醉的局麻药。苯佐卡因的合成路线比较简单，从对硝基苯甲酸出发，只需两步便得到产物，涉及脂化反应和还原反应两种反应类型，实验教学中有较充足思考和讨论时间。苯佐卡因恰好是一种芳胺，可充当氮源来进行Buchwald-Hartwig偶联和可见光催化C-N偶联反应对比实验。教师可带领学生比较两个反应条件的反应效果，同时比较此偶联反应和前面两反应类型的异同，让学生从对比实验中体会药物合成反应的类型分类方法与依据。

在可见光催化体系中，环加成反应是另外一类较有代表性的反应类型。Tehshik P. Yoon课题组在此反应类型做了大量研究工作，其中有一些用于构建药物分子的应用举例，例如一种药用灌木成分Heitziamide A的制备，利用此可见光催化的离子型Diels-Alder反应能够成功得到产物，而传统的热驱动的Diels-Alder反应得到是目标产物的位置异构体。在实验教学中，教师可选简单的双烯和亲双烯底物，对比Diels-Alder反应在可见光催化体系和传统加热体系中的反应效果与反应条件，讨论各自优缺点，深化学生对可见光催化的理解。

2 反应条件

在药物合成反应实验教学中，大部分反应需要加热回流，或者是利用强酸强碱等较剧烈的反应条件。这样的反应条件对于带敏感基团的反应底物不能适用，而可见光催化的反应通常在室温下进行，且无强酸强碱，能够在药物合成中容忍更多官能团。

脱保护基是药物合成中常用的反应步骤，而可见光催化脱保护策略是与传统的热或酸碱型脱保护策略正交，是理想的脱保护策略。例如，多糖合成中羟基的保护常用苄基作永久性保护基团，得到的苄基醚十分稳定，能够用于各种不同的反应条件，但脱去的时候需要苛刻或危险的反应条件。相反，在报道的多个可见光催化脱苄基体系中，反应条件十分温和，可适用于多糖合成中不同阶段的脱苄基步骤，为苄基保护基的应用提供更多潜力。例如云南大学自然资源药物化学教育部重点实验室夏成峰课题组开发的可见光催化脱苄基方法，只需通过蓝光照射，在室温条件下，光催化剂催化多种苄基保护的官能团实现了苄基的高效脱除[4]。在实验教学中，教师可选取合适的药物分子进行苄基保护，再让学生检索文献，查询脱去苄基的多种方法，同时要求学生给出不同方法的反应条件，分析不同条件的操作难度与放大应用可行性。最后选取可见光催化脱苄基的反应条件进行实验，分析可见光催化的体系的优缺点及改进方法。

二苯甲醇是一种重要的有机中间体，主要用于苯海拉明(抗组胺药)、茶苯海明(抗组胺药，乘晕宁)、赛克利嗪(抗组胺药)、二苯拉林(抗组胺药)、苯甲托品(抗胆碱药)、莫达非尼(抗抑郁药)、桂利嗪(血管扩张药)、阿屈非尼(中枢神经兴奋药)等药物的合成。在药物合成反应实验教学中，《二苯甲醇的制备》实验常常作为第一次实验课程。实验是通过还原二苯甲酮得到二苯甲醇，其反应操作简单，但需用到硼氢化钠，而硼氢化钠属于易制爆危险化学品，学生使用存在较大安全隐患。因此，教师可利用光催化剂和三级烷基胺的组合来还原二苯甲酮，此可见光催化体系的反应条件温和，无安全隐患。此实验会得到大量二苯甲醇，教师可设计将二苯甲醇的羟基用苄基保护，让不同小组的学生选取不同的脱苄基方法，然后所有同学共同再用可见光催化脱苄基的反应条件进行实验，同时对比苄基脱去的选择性和反应产率，分析反应条件和反应产率、反应选择性的关系。经过上述分析我们发现，对于《二苯甲醇的制备》实验，其中有两个阶段可引入可见光催化体系进行教学，两个部分都能够呈现出可见光催化体系在反应条件上的优越性，一定会让同学对可见光催化在药物合成反应中的应用产生深刻的启发。

3 反应机理

反应机理是深入理解药物合成实验每一项具体操作的理论基础，因此从机理分析的角度引入可见光催化策略是更具有理论价值的。在药物合成反应实验教学中，大部分反应都是经历双电子转移机理，而可见光催化较多的是单电子转移机理。机理的不同，导致反应引发方式不同，不同的引发方式很直观地呈现在教学实验中，会诱导学生主动思考可光催化在药物合成反应实验中的意义。

在传统的药物合成反应实验教学案例中，常用加热的方式引发反应，反应机理的探讨多基于理论分析，难于用简易的方式直观地验证反应机理。而对于可见光催化有机反应，反应是需要光引发或者光维持，可以引入光 on-off实验、荧光淬灭实验、紫外吸收光谱的测定、自由基捕获实验、反应物氧化还原电势的测定等简单实验来验证反应机理，同时增加教学的趣味性。以光 on-off实验为例，通过控制光的开关，设计多组对照实验，通过反应产率的对比，分析反应的可能机理，区分链式反应和非链式反应，联系药物合成中类似的非光催化反应。在实验教学中引入如此直观的机理研究实验，将极大提升学生对药物合成反应实验的兴趣，同时也能增强同学从机理层面联系可见光催化与药物合成反应的能力。例如，在《苯佐卡因的合成》实验中，当用铁粉和醋酸还原硝基的时候，教师可以从此反应的机理入手引入可见光催化。此反应机理是铁原子给出单电子到硝基，一步一步直到完全还原硝基得到氨基。此过程与可见光催化的单电子转移机理相似，只是单电子给体不同。在可见光催化的反应中，单电子给体常常是激发态的光催化剂，而此反应的单电子给体是铁粉。教师可在此处让学生检索可见光催化还原硝基的反应条件，并比较两种还原反应机理的相似和不同之处，最后要求学生设计机理验证实验，分别验证两种还原反应的机理。

4 光催化剂

催化剂一般是指一种在化学反应里能提高化学反应速率而不改变化学平衡，且本身的质量和化学性质在化学反应前后都没有发生改变的物质。在药物合成反应中，催化剂应用十分普遍，包括酸碱催化、金属催化剂、小分子催化剂、大分子催化剂。各类型催化剂的价格、对底物官能团的容忍性、能催化的反应类型、自身稳定性都不同。在可见光催化反应有机反应体系中，有少量无需光催化剂也可进行的反应，但大多体系仍需要光催化剂引发或者维持反应的进行。可见光催化有机反应的快速发展得益于大量新型均相光催化剂被开发，特别是种类丰富、结构易修饰的有机光催化剂[5]。有机光催化剂种类繁多，都具有良好的紫外-可见光吸收，主要包括金属联吡啶、金属卟啉、金属酞菁、苝二酰亚胺等。此外，多氰基苯、二苯甲酮和醌类、吖啶鎓类也是最近研究较多的无金属有机光催化剂。有机光催化剂能够在温和的反应条件下吸收光能达到激发态，进而进行能量转移或电子转移形成反应活性中间体，引发或维持反应的循环。

有机光催化剂通常具有良好的官能团容忍性，且稳定性都很好。有机光催化剂与金属催化剂或小分子催化剂的协同催化是最近可见光催化领域的研究热点，协同催化策略使其能催化的反应类型被充分拓展，其中最具代表性的就是金属镍催化剂、氢原子转移试剂、和氮杂卡宾分别和有机光催化剂组成的协同催化体系。另一方面，尽管目前大多数金属有机光催化剂较昂贵，但是其合成难度低，且多样的无金属光催化剂不断涌现，随着可见光催化有机反应的普及，各种可见光催化剂的价格必定会越来越低。在实验教学中，教师可让同学对已报道的有机光催化剂结构进行改动，设计同一系列的新型有机光催化剂结构，按通用的合成路线，尝试制备同学各自专属的新型有机光催化剂，在不同结构间对比评价催化剂的性质，总结得到同一类型有机光催化剂的构效关系。

5 反应装置

传统的药物合成反应装置主要由加热设备和搅拌装置构成，而可见光催化反应的装置较为特殊，施加和控制光照需要特有设备，且较为关键。在实验室层面，各种类型的集成式光反应器很多，而对于实验教学可选取普通的搅拌装置、散热装置和光源组合的方式，以便于演示和讲解。在大规模生产应用中，光催化反应器较成熟，但大多集中于非均相光催化反应和光催化发酵系统。对于可见光催化的各类型有机反应，连续流反应装置是较热的研究方向[6]。

在传统的药物合成反应实验教学案例中，除了加热回流装置外，根据实验的需求，可能还会用到恒压滴液漏斗，尾气吸收装置等，可让学生学会使用不同反应装置。可见光催化反应的装置通常有光源和散热装置，当需要外加恒压滴液漏斗或尾气吸收装置的时候，需要合理协调各个设备，确保反应安全可靠得进行，保证教学安全为第一原则。

6 结 语

可见光催化有机反应具有绿色化学的特点，必将是药物合成反应中的重要组成部分。在药物合成反应实验教学中引入可见光催化可充分调动学生学习积极性，而且有利于学生提高融合实际应用和科技前沿的创新意识。