免疫抑制剂治疗炎症性肠病的研究进展

雷 媛,杜 凌

(广西医科大学第四附属医院 消化内科,广西 柳州 545005)

炎症性肠病是消化内科常见的一种慢性、炎症性、复发性肠道疾病,临床上以克罗恩病、溃疡性结肠炎最为多见,患者主要表现出腹泻腹痛、血便等症状。现阶段,炎症性肠病尚无根治的特效药物,主要以药物治疗、营养支持、手术及护理干预等综合治疗为主,其中免疫抑制剂是目前治疗炎症性肠病的主要用药之一。有研究[1]指出,采用免疫抑制剂治疗炎症性肠病可有效减轻患者症状表现,改善机体营养状态,抑制炎性反应。近年来,免疫抑制剂在临床上的应用越来越广泛,且取得了理想的疗效,这类药物可通过抑制淋巴细胞增殖、活化来缓解机体免疫反应,促进病情康复。目前,临床上用于治疗炎症性肠病的免疫抑制剂主要包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A以及沙利度胺等药物,这类药物对炎症性肠病均具有一定的疗效与安全性,具体如下。

1 炎症性肠病的发病机制及因素

从目前国内外相关研究来看,炎症性肠病的具体发病机制尚未完全明确,但已有研究证实肠道微生物因素、肠道上皮屏障以及机体免疫与炎症性肠病的发生有关[2-3]。肠道微生物是人体免疫功能的重要组成部分,但是当肠道上皮屏障发生损伤后,肠道微生态会发生失衡,进而诱导炎症反应,导致炎症性肠病的发生。有研究[4]指出,拟杆菌门(Bacteroidetes)可以通过表达多糖A诱导Treg细胞分泌大量的白介素-10(IL-10),进而抑制肝螺杆菌在肠道的定植,引起结肠炎症。此外,有研究[5]对比了溃疡性结肠炎患者和健康患者肠道微生物发现,溃疡性结肠炎患者肠道微生物中的Bacteroidetes大量丢失,可见Bacteroidetes对炎症性肠病的发生具有重要的作用。除了肠道微生物因素和机体免疫功能以外,肠道上皮屏障功能缺陷(IEB)已被证实是参与炎症性肠病发生的重要因素[6]。目前,关于IEB与炎症性肠病发生的关系主要在于:IEB通透性增加或上皮修复功能减弱后容易出现“肠漏症”,导致大量有害细菌、食物抗原等进入结肠组织,进而诱导过度的免疫反应,促进炎症性肠病的发生。此外,也有研究[7]表明,肠道上皮细胞的生长增殖、凋亡发生改变也可能导致IEB的发生,诱导炎症性肠炎的发生发展。

2 免疫抑制剂治疗炎症性肠病的效果

2.1 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤属于一种巯嘌呤类药物,也是最早用于治疗炎症性肠病的免疫抑制剂,目前临床上已大量的随机、对照研究证实了硫唑嘌呤对炎症性肠病的有效性。研究[8]证实,硫唑嘌呤对炎症性肠病的作用主要是通过抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖实现的,抑制T/B淋巴细胞生长增殖和活性可以有效降低细胞毒性T细胞和浆细胞的数量,调节机体免疫功能。但是,硫唑嘌呤的用药安全性仍然存在争议。有报道[9]显示,接受硫唑嘌呤治疗的炎症性肠病患者在用药1个月内的不良反应发生率为43.5%,主要以胃肠道反应、肝功能损伤、骨髓抑制以及感染等为主,其中有将近15%的患者因不良反应不耐受而停药。过文昊等[10]通过对1994年至2015年浙江大学医学院附属邵逸夫医院的487例炎症性肠病患者进行回顾性分析指出,硫唑嘌呤相关的不良反应发生率为24.6%(120例),以骨髓抑制(74例,15.2%)、肝功能损伤(19例,3.9%)、流感样症状(14例,2.9%)为主。

近年来,关于硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的相关临床研究主要集中于与该药物相关不良反应的影响因素。有研究[11-12]表明,炎症性肠炎患者应用硫唑嘌呤治疗的不良反应与用药剂量、年龄、TPMT/NUDT15基因多态性等因素有关,高剂量用药、年龄越大的患者不良反应发生率越高,而MUDT15杂合子发生骨髓抑制的可能性越大。因此,临床上逐渐尝试采用硫唑嘌呤联合其他药物进行治疗,以期提高炎症性肠病的治疗效果和安全性。一项meta分析研究[13]结果显示,硫唑嘌呤联合英夫利昔治疗炎症性肠病的效果显著优于硫唑嘌呤单一用药,更利于患者患者临床症状(RR=1.84,95%CI:1.53～2.20,P<0.001),促进肠道黏膜愈合(RR=2.06,95%CI:1.65～2.62,P<0.001),且不会明显增加不良反应的发生率(RR=0.94,95%CI:0.86～1.03,P=0.180)。

2.2 甲氨蝶呤

目前,甲氨蝶呤治疗炎症性肠病主要是针对硫唑嘌呤治疗无效或不耐受的患者,也是临床上硫唑嘌呤维持治疗的重要补充药物。甲氨蝶呤的药效是通过阻断DNA合成发挥作用的,其通过抑制二氢叶酸还原酶活性而导致二氢叶酸无法还原成具有活性的四氢叶酸,从而阻断一碳基团转移,抑制嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的合成,阻断DNA合成。基于这一特性,甲氨蝶呤在临床上最初主要用于抗肿瘤治疗,而且对白血病、卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤具有良好的效果。近年来,甲氨蝶呤在自身免疫性疾病中的应用效果逐渐获得了广泛的认可,也成为了炎症性肠病的二线免疫抑制治疗选择。研究[14]证实,每周肌肉注射15mg甲氨蝶呤治疗克罗恩病40周后的复发率为35%,与注射安慰剂患者的40周复发率61%相比,差异有统计学意义(P<0.05)。在临床上,甲氨蝶呤治疗活动性克罗恩病的推荐用药剂量为每周25mg,缓解期克罗恩病的推荐用药剂量为每周15mg。但也有报道[15]指出,每周口服10～15mg的甲氨蝶呤对活动性炎症性肠病的治疗效果并不明显,这说明甲氨蝶呤治疗炎症性肠病的效果可能与剂量、给药途径有关。总之,甲氨蝶呤在临床上主要针对激素或嘌呤类药物治疗无效的炎症性肠病患者,虽然可用于长期维持疾病缓解,但治疗期间仍需要密切监测药物相关不良反应的发生情况及患者耐受性。

2.3 环孢素A

环孢素A是一种强有力的免疫抑制剂,对重度炎症性肠病和糖皮质激素治疗无效的炎症性肠病具有良好的效果。有资料[16]显示,静脉输注环孢素A后的药效较快,短期有效率高达60%～80%,可以减少重度炎症性肠病患者外科手术治疗率。在国外的一项研究中,Sharkey L等[17]学者选取了38例重度炎症性肠病患者为研究对象,给予4.5～8.35mg/(kg·d)环孢素A治疗后随访3.8年,结果显示仅有16%的患者接受了外科肠切除术治疗,其余84%的患者病情缓解。现代药理学研究[18]证实,环孢素A可以特异性抑制辅助性T淋巴细胞和B淋巴细胞活性,进而抑制IL-2、TNF-γ等炎症因子水平,减轻局部炎症反应。李凤鸣等[19]对29例激素治疗无效的重度溃疡性结肠炎患者给予环孢素A治疗,结果显示,用药后1周至用药后12周患者的临床症状及内镜表现均明显改善(P<0.05),而不良反应方面以肝功能损伤、血压升高为主。

2.4 沙利度胺

沙利度胺是一种合成谷氨酸衍生物,早期在镇静、镇吐、催眠等方面发挥了理想的效果,后来该药物被证实具有调节免疫功能、抗炎、抗血管生成等作用。有研究[20]指出,沙利度胺可以抑制IFN-γ和IL-12的分泌,刺激IL-4、IL-5生成,进而促使Th1细胞向Th2细胞转化,调节机体免疫功能。在临床上,沙利度胺主要用于青少年和儿童炎症性肠病的患者,尤其对于激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等常规药物治疗无效的患者。Lazzerini等[21]对难治性炎症性肠病儿童予以1.5～2.5mg/(kg·d)沙利度胺和安慰剂治疗,结果显示,治疗4周后两组临床表现无显著性差异,但治疗8周后,沙利度胺组患儿的临床缓解率显著高于安慰剂组(P<0.05),说明沙利度胺对炎症性肠病具有显著的疗效,且该药物药效较慢,一般在用药后2～4周起效。但是,沙利度胺的用药安全性并不理想,这也是限制该药物临床应用的主要因素。罗涵青等[22]研究指出,100～200mg/d的沙利度胺对顽固性炎症性肠病的疗效较好,可促进黏膜愈合,但有31%的患者由于不良反应或不耐受而停药。

3 结语

免疫抑制剂对炎症性肠炎的治疗具有重要的意义,但由于需要长期用药治疗,因此在治疗过程中对药物的选择、剂量等需要有深刻的认识和了解,以提高药物治疗的有效性与安全性。除此之外,随着临床用药经验的积累,免疫抑制剂治疗炎症性肠病仍然存在诸多的挑战,如联合用药、治疗疗程、停药标准、不良反应的监测等,这些均需要积极开展多中心、前瞻性的临床研究加以证实,为临床规范诊疗提供参考依据。