H 型高血压的影响因素及其预测模型构建

沙吉旦·阿不都热衣木，宋星明，哈力沙·艾尔肯江，迪丽胡玛尔·阿布来提，帕丽达·阿布来提

高血压是全世界范围内心脑血管疾病的主要危险因素之一，其呈现发病率高、控制率低的态势，若不及时控制则可能造成严重的临床并发症及沉重的社会经济负担［1］。WHO流行病学调查显示，从1990年到2019年全球30～79岁高血压患者人数增加了1倍；2019年，59%的女性和49%的男性曾被诊断为高血压，其中仅47%的女性和38%的男性接受了降压治疗，且高血压控制率均较低（女性为23%、男性为18%）［2］。中国高血压调查（China Hypertension Survey，CHS）显示，2012—2015年中国≥18岁居民高血压粗患病率为27.9%，加权患病率为23.2%，估计有2.45亿成人罹患高血压；血压正常高值粗检出率为39.1%，加权检出率为41.3%，估计有4.35亿成人血压处于正常高值［3］。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）被认为是系统性动脉粥样硬化和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的危险因素［4-6］，而高血压合并HHcy（称为H型高血压）会协同增加心脑血管事件发生风险。GRAHAM等［7］进行的大样本量流行病学研究证实，H型高血压患者CVD发生率较单纯高血压患者高约5倍，较正常人高25～30倍。国外研究报道，年龄、血清叶酸和维生素B12、血肌酐（serum creatinine，Scr）、饮酒、饮食限制和病理状态（糖尿病、高血压、肾功能不全）可能与血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高有关［8］，但国内外居民的饮食/生活习惯、基因遗传等存在差异，故影响Hcy代谢的因素可能存在差异。基于此，本研究旨在分析H型高血压的影响因素，以期为H型高血压的临床诊疗提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2020—2021年新疆医科大学第一附属医院综合内三科收治的高血压患者520例，均符合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》［9］中高血压的诊断标准。根据血清Hcy水平将患者分为单纯高血压组（Hcy＜15 μmol/L，n=381）和H型高血压组（Hcy≥15 μmol/L［10］，n=139）。本研究通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批（批准文号：230310-07），所有患者被告知相关研究事项并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）原发性高血压病；（2）临床资料完整。排除标准：（1）合并先天性心脏病、主动脉夹层、重度心力衰竭、心源性休克、恶性心律失常、肿瘤、自身免疫系统疾病、精神疾病及肝肾功能不全者；（2）近3个月内服用叶酸及B族维生素等影响血清Hcy代谢的药物者。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料 收集患者的临床资料并建立数据库，要求临床资料合格率达95%以上。临床资料包括性别、年龄、体质指数（体质指数=体质量/身高2）及2型糖尿病史、冠心病史、吸烟史。

1.3.2 实验室检查指标 患者空腹12h以上，清晨采集静脉血，检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、TG、TC、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a〔lipoprotein a，Lp（a）〕、血清Hcy、Scr、血尿酸（blood uric acid，BUA）、胱抑素C（cystatin C，CysC）及血细胞（白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板）计数，上述指标的测定均在新疆医科大学第一附属医院检验科完成，所用仪器为全自动生化分析仪（日本Oliympuse 1000/2700型）。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料，以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。单因素、多因素线性回归模型分析高血压患者血清Hcy的影响因素；采用多因素Logistic回归模型分析H型高血压的影响因素，据此构建H型高血压的预测模型，并采用GraPhpad Prism 8.0.2软件绘制ROC曲线，以评估该预测模型对H型高血压的预测价值，以AUC＞0.5表示有预测价值，其值越大提示预测价值越高。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料和实验室检查指标比较 两组体质指数及有2型糖尿病史、冠心病史、吸烟史者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；H型高血压组男性占比高于单纯高血压组，年龄大于单纯高血压组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。两组FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、ApoB、红细胞计数、血小板计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；H型高血压组ApoA低于单纯高血压组，Lp（a）、Scr、BUA、CysC、白细胞计数、中性粒细胞计数高于单纯高血压组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

表2 两组实验室检查指标比较Table 2 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

2.2 高血压患者血清Hcy的影响因素 将血清Hcy作为因变量，将临床资料（其中性别赋值：女=0，男=1；2型糖尿病史、冠心病史、吸烟史赋值均为：无=0，有=1；年龄、体质指数为实测值）和实验室检查指标（实测值）作为自变量，进行单因素线性回归分析，结果显示，性别、年龄、冠心病史、ApoA、Scr、BUA、CysC、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数可能是高血压患者血清Hcy的影响因素（P＜0.05），见表3。将血清Hcy作为因变量，单因素线性回归分析中有统计学差异的指标作为自变量（赋值同上），进行多因素线性回归分析，结果显示，性别、年龄、BUA、CysC、中性粒细胞计数、血小板计数是高血压患者血清Hcy的影响因素（P＜0.05），见表4。

表3 高血压患者血清Hcy影响因素的单因素线性回归分析Table 3 Univariate linear regression analysis of influencing factors of serum Hcy in patients with hypertension

表4 高血压患者血清Hcy影响因素的多因素线性回归分析Table 4 Multivariate linear regression analysis of influencing factors of serum Hcy in patients with hypertension

2.3 H型高血压的影响因素 以患者是否为H型高血压为因变量（赋值：否=0，是=1），以性别（赋值：女=0，男=1）、年龄（实测值）、ApoA（实测值）、Lp（a）（实测值）、Scr（实测值）、BUA（实测值）、CysC（实测值）、白细胞计数（实测值）、中性粒细胞计数（实测值）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，男性、年龄增长及BUA、CysC、中性粒细胞计数升高是H型高血压的危险因素（P＜0.05），见表5。

表5 H型高血压影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of H-type hypertension

2.4 预测模型构建及评估 根据多因素Logistic回归分析结果，构建H型高血压的预测模型如下Y=0.627×男性+0.027×年龄+0.003×BUA+0.854×CysC+0.031×中性粒细胞计数-6.830。ROC曲线分析结果显示，预测模型预测H型高血压的AUC为0.706〔95%CI（0.656，0.760）〕，最佳截断值为0.273，灵敏度为63.3%，特异度为70.3%，约登指数为0.336，见图1。

图1 预测模型预测H型高血压的ROC曲线Figure 1 ROC curve of the predictive model for predicting H-type hypertension

3 讨论

Hcy是蛋氨酸代谢过程中的一种含硫氨基酸，其通过转硫途径不可逆转地降解为半胱氨酸，而半胱氨酸是最重要的内源性抗氧化剂——谷胱甘肽的前体［11］。在大多数组织中，部分Hcy重新甲基化后可成为蛋氨酸，部分Hcy输出到细胞外进一步降解为化合物［12］，而该化合物能化学修饰蛋白质并形成N-同型半胱氨酸化蛋白，进而发挥细胞毒性、促炎、促动脉粥样硬化的作用，从而促进HHcy患者发生CVD 和神经系统疾病［13-14］。研究表明，Hcy升高可导致血管平滑肌细胞增殖，使纤溶、凝血系统失衡，进而增加血液流动阻力、血液黏稠度、血小板活性，促进脑卒中及血栓形成［12］。因此，高血压合并HHcy会协同增加心脑血管事件发生风险。

研究表明，健康人群血清Hcy的主要来源为蛋氨酸、叶酸和维生素B12［15-16］；此外，生活方式如吸烟、酗酒和缺乏运动也可诱发血清Hcy升高［17］。SMITH等［18］研究发现，年龄、Scr、饮酒、饮食限制和病理状态（糖尿病、高血压、肾功能不全）等因素可能与血浆Hcy升高有关。本研究结果显示，性别、年龄、BUA、CysC、中性粒细胞计数、血小板计数是高血压患者血清Hcy的影响因素，但未发现吸烟史是高血压患者血清Hcy的影响因素。

本研究结果还显示，男性、年龄增长及BUA、CysC、中性粒细胞计数升高是H型高血压的危险因素。据报道，国内65岁以上老年高血压患者中男性H型高血压占比高达81.8%，女性H型高血压占比达62.8%［19］。分析其原因可能为男性肌肉发达、肌酐合成较多，而肌酐合成所需的部分甲基供体来自S-腺苷甲硫氨酸向S-腺苷同型半胱氨酸的转化过程，而S-腺苷同型半胱氨酸又是Hcy的前体［20］，故男性H型高血压发生风险较高。李宏锦等［21］研究发现，随着年龄增长血清Hcy升高。谢容等［22］研究发现，60岁以上老年高血压患者血清Hcy与BUA呈正相关。LIU等［23］研究发现，在年龄＞50岁的慢性肾功能不全患者中，BUA与血清Hcy呈正相关，分析其原因可能如下［24］：在甲硫氨酸循环过程中，甲硫氨酸转化为腺苷同型半胱氨酸，然后再分解为Hcy和腺苷酸，腺苷酸再分解为尿酸，因此，体内Hcy水平升高的同时腺苷大量生成，导致BUA升高；此外，Hcy和BUA均通过肾脏进行排泄，当血清Hcy水平过高时可导致肾动脉粥样硬化，进而使肾脏排泄功能受损，导致BUA排泄减少。相反，高水平BUA可激活前炎性因子，导致肾脏中的Hcy代谢酶类缺乏或失活，引起Hcy异常增多。因此，建议将合并BUA升高的老年（年龄＞60岁）高血压患者作为HHcy的高危人群。生理状态下，机体内的CysC分泌速率较稳定，其由肾脏清除，不受胆红素、肌肉量、性别等因素的影响，是反映早期肾功能损伤的特异性指标。研究发现，CysC能影响粒细胞趋化、吞噬，参与机体炎症反应，而炎症刺激又可进一步促进CysC的生成，从而产生恶性循环［25］。此外，CysC能引起动脉内膜受损和动脉粥样硬化，对CVD的发生有较高的预测价值［26］。ANDROULAKIS等［27］研究发现，CysC与机体血压控制效果、血压节律相关。Hcy为蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物，主要通过肾脏排泄，其水平升高可引起肾小球微血管内皮损伤，导致微循环障碍，进而影响肾小球功能。研究表明，Hcy升高程度与高血压肾损伤程度呈正相关［28］。ELSHERBINY等［29］研究表明，炎症可能是HHcy诱导年龄相关疾病的潜在病理学机制。本研究结果显示，H型高血压组中性粒细胞计数高于单纯高血压组，分析其原因可能与H型高血压患者炎症反应更为剧烈有关。

本研究根据多因素Logistic回归分析结果构建H型高血压预测模型，ROC曲线分析结果显示，该预测模型预测H型高血压的AUC为0.706〔95%CI（0.656，0.760）〕，提示基于H型高血压危险因素构建的预测模型对H型高血压具有一定预测价值。

综上所述，性别、年龄、BUA、CysC、中性粒细胞计数、血小板计数是高血压患者血清Hcy的影响因素；男性、年龄增长及BUA、CysC、中性粒细胞计数升高是H型高血压的危险因素，而基于上述危险因素构建的预测模型对H型高血压具有一定预测价值。但本研究为单中心研究，样本量较小，结果代表性有限；再者，预测模型缺乏内部验证和外部验证。因此，未来仍需要大样本量、多中心、前瞻性研究进一步验证该预测模型对H型高血压的预测价值。

作者贡献：帕丽达·阿布来提进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；沙吉旦·阿不都热衣木进行研究的实施与可行性分析，结果分析与解释；宋星明、哈力沙·艾尔肯江、迪丽胡玛尔·阿布来提进行数据收集、整理、分析；沙吉旦·阿不都热衣木、帕丽达·阿布来提负责撰写、修订论文。

本文无利益冲突。