中医药调控TXNIP/NLRP3信号通路防治疾病的研究进展▲

曹 雯 莫 凯 潘金凤 覃梦瑶 张文娟

(1 广西国际壮医医院药学部,广西南宁市 530200; 2 南宁市第一人民医院药学部,广西南宁市 530022)

【提要】 硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)/含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLRP3)信号通路主要由TXNIP和NLRP3炎症小体组成,其在调控氧化应激反应、炎症反应和抑制细胞焦亡方面发挥重要作用。近年来,有关中医药通过调控TXNIP/NLRP3信号通路防治疾病的研究日益增多,但鲜见相关研究的系统回顾与总结。本文对中医药通过调控TXNIP/NLRP3信号通路防治疾病的研究进展进行综述,以期为中医药防治相关疾病提供新思路。

硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interacting protein,TXNIP)/含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLR family Pyrin domain-containing protein 3,NLRP3)信号通路主要由TXNIP和NLRP3炎症小体组成[1],其在调控氧化应激反应、炎症反应和抑制细胞焦亡方面发挥重要作用。NLRP3炎症小体是一种大分子蛋白复合体,由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白 (apoptosis-associated speck-like protein,ASC)和Caspase-1 前体构成,炎症小体的激活是导致疾病发生和发展的主要原因。研究表明,多条信号通路参与NLRP3炎症小体活化的调控,而TXNIP/NLRP3信号通路则是激活NLRP3炎症小体的重要通路之一[2]。TXNIP是调控氧化应激反应的一个关键蛋白,在生理情况下,TXNIP与硫氧还蛋白(thioredoxin,TXN)结合形成TXNIP-TXN氧化还原复合体,使TXNIP的活性受到抑制;在病理情况下,细胞内活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的增加使TXNIP-TXN氧化还原复合体分解,TXNIP随之与NLRP3结合,进而促进NLRP3炎症小体的聚集和活化,最终导致白细胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-18等炎症因子的释放和细胞焦亡[3]。

TXNIP/NLRP3信号通路与氧化应激、炎症抑制和细胞焦亡等多种病理生理过程密切相关。研究表明,TXNIP/NLRP3信号通路参与人体肝脏、肾脏、肺和骨等各种组织的功能[4]。近年来,有关基于TXNIP/NLRP3信号通路防治疾病的中医药研究主要集中在缺血再灌注损伤、糖尿病并发症、肺损伤、肾脏损伤、肝脏疾病等方面。本文对近年国内外中医药通过调控TXNIP/NLRP3信号通路防治疾病的研究进展进行综述,以期为中医药防治相关疾病提供新思路。

1 中医药调控 TXNIP/NLRP3信号通路与缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)是心血管疾病致死的主要原因之一,目前已有越来越多的中药及其活性成分被发现可改善MIRI相关症状。研究表明,川芎嗪与黄芪甲苷配伍可通过阻断TXNIP/NLRP3信号通路来抑制炎症小体反应,保护心肌线粒体,改善心功能,发挥心脏保护作用[5]。柴胡三参胶囊可降低 MIRI 大鼠心肌组织TXNIP、NLRP3、Caspase-1、消皮素D的表达,特异性抑制ROS/TXNIP/NLRP3信号通路及其介导的心肌细胞焦亡是该药治疗MIRI的关键机制[6]。牛舌草总黄酮亦能通过抑制ROS/TXNIP/NLRP3信号通路来抑制NLRP3炎症小体活化,从而发挥抗MIRI作用[7]。

缺血性脑卒中是临床上常见的脑损伤疾病,近年来中药在治疗该疾病方面取得较好的效果。清热化痰解毒方预处理能够抑制TXNIP/NLRP3信号通路,减轻大鼠脑缺血再灌注损伤[8]。积雪草苷可促进脑皮层中核因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路相关蛋白的表达,减轻氧化应激反应,抑制TXNIP/NLRP3信号通路相关蛋白的表达,以及IL-1β等炎症因子的释放和小胶质细胞的活化,进而改善脑缺血再灌注损伤[9]。

此外,番茄红素可减轻肾缺血再灌注大鼠肾组织损伤,其通过抑制炎症反应改善肾功能[10];小檗碱可以减轻大鼠肝缺血再灌注损伤[11];红景天苷可通过减轻氧化应激反应,保护肠黏膜,减轻肠缺血再灌注损伤[12]。上述研究改善缺血再灌注损伤的作用机制均与中医药及其成分抑制TXNIP/NLRP3信号通路及炎症小体活化有关。

2 中医药调控TXNIP/NLRP3信号通路与糖尿病并发症

糖尿病肾病是糖尿病的并发症之一,临床上通常将足细胞损伤程度作为评价糖尿病肾病进展和严重程度的指标。研究表明,加味升降散可通过下调TXNIP/NLRP3信号通路的表达,减少肾组织足细胞焦亡,减轻糖尿病肾病大鼠的肾损伤[13]。当归补血汤可通过调控 TXNIP/NLRP3/消皮素D信号通路,抑制足细胞焦亡,从而降低尿蛋白水平,改善糖尿病肾病症状[14]。红景天苷能够通过调控TXNIP/NLRP3信号通路来缓解高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞的氧化应激反应和细胞外基质沉积,从而延缓糖尿病肾病的进程[15]。

在治疗其他糖尿病并发症方面,抵挡汤能够改善糖尿病心肌病小鼠的心脏功能,抑制心肌细胞凋亡,减轻炎症反应,其机制可能与抑制TXNIP/NLRP3信号通路,从而抑制炎症小体的活化有关[16]。芪地糖肾颗粒可以减轻糖尿病大鼠的认知功能损伤,并且能够抑制内质网应激和TXNIP/NLRP3信号通路激活[17]。鞣花酸能通过下调 TXNIP/NLRP3/IL-1β信号通路的表达和抑制细胞凋亡来改善糖尿病小鼠的胰腺炎[18]。

3 中医药调控TXNIP/NLRP3信号通路与肺损伤

急性肺损伤由各种肺内、肺外因素所致,是一种以肺上皮细胞和血管内皮细胞损伤等为病理特征的临床常见疾病。急性肺损伤病因复杂,目前认为创伤、脓毒症及各种细菌感染等引起的肺内过度的炎症反应是急性肺损伤发生和发展的主要原因。绿原酸可能通过下调 ROS/TXNIP/NLRP3信号通路的表达,抑制炎症因子产生及细胞焦亡发生,从而有效减轻脓毒症小鼠的急性肺损伤症状[19]。大黄素可缓解重症肺炎大鼠的肺损伤,其机制可能与抑制ROS/TXNIP/NLRP3信号通路有关[20]。白杨素可通过调节肌醇需求酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)/TXNIP/NLRP3信号通路来改善血管通透性及减轻肺组织炎症反应,从而缓解急性肺损伤[21]。

补肾抗衰片可通过下调IRE1α表达来抑制TXNIP表达和NLRP3炎症小体活化,从而改善高脂饮食诱发的肺损伤[22]。木犀草素可通过抑制ROS/TXNIP/NLRP3 信号通路激活,减轻肺部炎症与氧化应激反应,缓解急性呼吸窘迫综合征小鼠的肺损伤,改善其肺功能[23]。芍药苷可改善哮喘小鼠的炎症反应,这可能与其抑制ROS/TXNIP/NLRP3/Caspase-1信号通路有关[24]。

4 中医药调控TXNIP/NLRP3信号通路与肾脏损伤

引起肾脏损伤的因素有多种,其中炎性因素在多种肾脏损伤的发生机制中起着关键的诱导作用。亚麻木酚素能通过调控TXNIP/NLRP3信号通路来发挥抗氧化和抗炎作用,有效减轻慢性间歇性低氧小鼠肾脏的炎症损伤[25]。曲克芦丁通过C-X-C基序趋化因子受体4-TXNIP/NLRP3信号通路调控炎症反应,缓解由环境毒素BDE-47引起的肾脏炎症损伤[26]。白藜芦醇可抑制脂多糖诱导的肾小管上皮细胞HK-2炎症损伤,下调炎症因子表达,同时也可缓解高糖状态下肾小管上皮细胞HK-2的缺氧-复氧损伤,减轻肾脏损伤,其作用机制均与抑制TXNIP/NLRP3信号通路激活相关[27- 28]。黄芪甲苷可抑制辐射诱导的肾脏病理变化及ROS的产生,并通过抑制TXNIP/NLRP3信号通路激活发挥肾脏保护作用[29]。

5 中医药调控TXNIP/NLRP3信号通路与肝脏疾病

中药有效成分可用于改善多种类型的肝脏疾病。槲皮素可改善脂多糖所致的人肝细胞LO2的炎性损伤,其可能通过降低TXNIP/NLRP3信号通路活性发挥作用[30]。木犀草素可通过调控TXNIP/NLRP3信号通路来抑制TNF-α、IL-10、IL-6等炎症因子的产生,缓解脂多糖诱导的小鼠急性肝损伤[31]。水飞蓟宾可通过抑制TXNIP/NLRP3信号通路的激活来改善高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的肝脏炎症和脂肪变性[32]。红景天苷可通过提高肝脏的脂质代谢水平和NLRP3炎症小体的活化水平来改善非酒精性脂肪肝,其机制与抑制氧化应激反应和调节AMP活化蛋白激酶-TXNIP/NLRP3通路有关[33]。黄芩苷通过抑制内质网应激和TXNIP/NLRP3信号通路的激活,减轻棕榈酸诱导的小鼠肝细胞AML-12的脂毒性,延缓非酒精性脂肪肝的发生[34]。

6 中医药调控TXNIP/NLRP3信号通路与骨病

研究发现,芍药苷可缓解半月板损伤兔模型的半月板病理改变,其机制可能与调控核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)/TXNIP/NLRP3信号通路有关[35]。桂枝附子汤通过调控 TXNIP/NLRP3/Caspase-1信号通路来抑制软骨细胞焦亡,这可能是桂枝附子汤治疗骨关节炎的作用机制之一[36]。青藤碱可能通过下调TXNIP/NLRP3/Caspase-1信号通路的磷酸化水平来抑制小胶质细胞BV-2的焦亡及炎症反应,缓解脊髓损伤[37]。

7 中医药调控TXNIP/NLRP3信号通路与其他疾病

研究表明,TXNIP/NLRP3信号通路还参与了脑、口腔、心肌、神经等脏器或系统的多种疾病的发展[38-47]。胭脂素通过抑制TXNIP/NLRP3信号通路的表达进而抑制炎症小体的活性,激活Nrf2信号通路,缓解多发性硬化症[38]。银杏叶提取物对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤有一定的保护作用,其作用机制与调控TXNIP/NLRP3信号通路相关[39]。芦荟大黄素、原儿茶酸可分别通过调控牙周膜成纤维细胞中ROS和沉默信息调节因子1的表达,抑制TXNIP/NLRP3信号通路的表达,在脂多糖诱导的牙周膜成纤维细胞炎症中发挥保护作用[40-41]。亚麻木酚素可通过调控ROS/TXNIP/NLRP3信号通路,改善慢性间歇性低氧诱发的小鼠心肌损伤[42]。芪苈参萸益心方可能通过减轻氧化应激反应和炎症反应、纠正溶酶体功能障碍、抑制NF-κB/TXNIP/NLRP3信号通路的激活等,对心肌梗死大鼠发挥保护作用[43]。红景天苷可缓解慢性压迫性神经损伤模型大鼠的神经性疼痛,其机制与抑制TXNIP/NLRP3信号通路激活有关[44]。芍药汤能够通过下调TXNIP表达,抑制NLRP3介导的炎症反应,改善溃疡性结肠炎肠黏膜的病理损伤及炎症反应[45]。益母草碱可通过活化Nrf2,抑制TXNIP/NLRP3信号通路和NF-κB信号通路,缓解角叉菜胶诱导的小鼠胸膜炎[46]。紫苏醛通过调节TXNIP/TRX/NLRP3信号通路减轻由慢性不可预测性轻度应激诱导的大鼠抑郁行为,发挥抗抑郁作用[47]。

8 小结与展望

近年来,有关基于 TXNIP/NLRP3信号通路防治疾病的中医药研究越来越多,并取得了一定成果,这对于揭示中药的分子作用机制、明确中药的作用靶点具有重要意义,同时为临床筛选有效中药防治疾病提供了理论基础。中药单体有效成分、中药提取物和中药复方通对TXNIP/NLRP3信号通路的调控,在延缓缺血再灌注损伤、糖尿病并发症、肺损伤、肾脏损伤、肝脏疾病等多种疾病的发展中均发挥了重要的作用,其作用机制主要集中在调节炎症反应、抑制氧化应激反应和细胞焦亡等方面,但目前的研究尚不够深入。此外,在实际工作中,如何将基础研究成果应用于临床实践,亦是值得进一步探究的问题。因此,开展基于TXNIP/NLRP3信号通路应用中医药治疗疾病的研究,仍然任重而道远。