立体定向放疗在胰腺癌中应用的研究进展▲

陈宝杰 杜 丹 刘文君 李贤富,2

(1 川北医学院附属医院放疗科,2 医学影像四川省重点实验室、四川省肿瘤学重点学科,四川省南充市 637000)

【提要】 胰腺癌是恶性程度很高、预后极差的消化系统肿瘤,其发病率及死亡率居高不下。放疗是提高肿瘤局部控制率的重要手段,但传统的常规分割放疗效果并不理想。近年来,随着放疗理念和放疗技术的发展和普及,立体定向放疗已被广泛应用于胰腺癌患者的治疗中。该疗法通过使用高精度放疗技术,将放射剂量集中于照射区域,最大限度地减少对人体正常组织的损伤。本文对胰腺癌立体定向放疗的技术要求、剂量研究、影像引导技术、联合手术和/或药物治疗及姑息止痛治疗的效果进行综述,以期为胰腺癌患者选择恰当的治疗方案提供参考。

胰腺癌是一种恶性程度很高、预后极差的消化系统肿瘤。中国国家癌症中心2021年统计数据显示,我国胰腺癌的男性和女性发病率分别位居恶性肿瘤的第7位和第11位,占恶性肿瘤相关死亡率的第6位[1]。放疗广泛应用于胰腺癌的新辅助治疗和辅助治疗中。新辅助治疗有助于提高胰腺癌患者的R0切除率,降低淋巴结阳性率,改善患者的无瘤生存率及总生存率[2]。术后辅助治疗则可能有助于延缓癌症复发,改善预后[3]。为提高放疗效果,减轻患者不良反应,研究人员先后开发了三维适形放疗技术、调强放疗技术、立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)技术等[4-5]。SBRT是放疗技术的突破性发展,其利用三维空间集束照射病变组织,做到靶区内高剂量,靶区外剂量迅速跌落,从而保护正常组织。SBRT具有影像引导和剂量精准传递的优势,通常在1～2周内即可完成5次高剂量放疗,其总疗程短,可以显著提高胰腺癌患者的生存率,同时不会增加放疗副作用的发生率[6]。本文对胰腺癌立体定向放疗的技术要求、剂量研究、影像引导方式、联合手术和/或药物治疗及姑息止痛治疗的效果进行综述,以期为胰腺癌患者选择恰当的治疗方案提供参考。

1 SBRT的技术要求

1.1 SBRT定位 欧洲放射肿瘤学学会发布的《胰腺癌靶区定义指南》建议,胰腺癌患者在行SBRT CT定位前应禁食>2 h,以确保胃部形态体积变化不大[7]。当胰腺肿物体积较大,位于胰腺头颈部且与周围胃肠组织粘连不清时,需在模拟定位前15～20 min口服造影剂[8],随后进行多期增强CT扫描,以显示胰腺和胃/十二指肠之间的分界;每次治疗前予患者饮用与模拟定位时口服造影剂相同量的水以保持胃部形态体积一致,推荐胰腺肿瘤及其周边植入1～5枚(理想≥3枚)金标,每日影像引导放疗,给予肿瘤配准[9]。金标具有较高的对比度,在治疗期间能帮助定位和追踪肿瘤运动,从而减少周围器官损伤[10-11]。但是,放置金标会导致治疗延迟,这可能会影响治疗效果[11]。另外,金标有移位和引起出血、胰腺炎、胆管炎、感染、腹痛等不良事件的风险,并且约4%的患者会出现金标放置失败[10]。有条件的医疗机构可考虑采用具有更好的软组织对比的磁共振引导放疗。磁共振引导放疗不需要植入金标,这不仅可减少患者在金标植入过程中与植入后的不良反应,还能在减小靶区体积、增加靶区放疗剂量的同时,减少周围危及器官受照射剂量,并能准确描述肿瘤与危及器官的运动,以及通过肿瘤追踪实现实时门控治疗[11]。

1.2 胰腺运动管理 目前,用于管理胰腺运动的技术有很多,如压腹、呼吸门控、实时追踪、主动呼吸控制等,其中呼吸门控是目前减少胰腺SBRT治疗中目标运动的最佳技术[12],在呼气末时相的肿瘤运动最小、位置最稳定、维持时间最长[13]。另外,良好的体位固定和图像引导可减少摆位误差,提高放疗准确度,避免胰腺癌患者在接受分次放疗时,由于体位不一致而导致胰腺癌靶区受量不足或脱靶。推荐在影像引导放疗时采用呼吸门控技术;若无法施行呼吸门控,在自由呼吸期间进行治疗时,则推荐采用四维CT或四维MRI来构建个体化内靶区和计划危及器官(胃、十二指肠、小肠、大肠等周围危及器官外扩3 mm)[14]。值得注意的是,接受SBRT治疗时,不同体位亦会影响胰腺的位置变化。Chen等[15]发现,相较于右侧卧位和仰卧位,左侧卧位可增加十二指肠与胰腺的距离,建议在实施MRI引导下的放疗时,采用左侧卧位并适当固定。

1.3 靶区勾画实施 进行SBRT治疗时,准确的靶区勾画能提高治疗效果,降低对周围危及器官的毒副作用。大体肿瘤靶区为影像学上所见的肿瘤体积,计划靶区为大体肿瘤靶区在各方向外扩2～5 mm,若肿瘤紧邻危及器官(肿瘤与危及器官间隙<3 mm),则大体肿瘤靶区在该方向不外扩[16]。结合PET/CT和MRI影像可以更精准地勾画出肿瘤治疗靶区[17-18]。

2 SBRT剂量研究

2.1 靶区剂量及分割模式 SBRT治疗胰腺癌的最佳处方剂量及分割方式目前尚未有统一标准。一项采用SBRT治疗局部晚期胰腺癌的Ⅰ期临床研究中,研究者们采用25 Gy/1次方案,获得了100%的局部控制率[19]。在后续的单次高剂量SBRT治疗胰腺癌的研究中,虽然获得了较高的局部控制率,但放疗毒性较高[20]。为降低不良反应的发生率,采用了36～45 Gy/3次[21-22]、25～50 Gy/5次[14,17,23]等多次分割方式。

研究表明,SBRT治疗胰腺癌存在剂量-效应关系[18,24-25]。Arcelli等[25]发现生物等效剂量(biological equivalent dose,BED)≥48 Gy(α/β取10 Gy)能提高局部控制率,并能延长中位总生存期。BED<48 Gy与≥48 Gy的中位总生存期分别为15.0个月(95%CI为14.0～16.0)与20.0个月(95%CI为17.8～22.1)。国内的一项多中心队列研究显示,高放疗剂量组和低放疗剂量组的中位处方剂量分别为42 Gy/5～8次和37 Gy/5～8次,低处方剂量组患者的局部复发和边缘复发的发生率较高;两组BED分别为>70 Gy和60～70 Gy,中位生存期分别为20.3个月和18.2个月(P<0.001)[24]。

为取得相对较低的不良反应发生率与较高的BED,选择合适的处方剂量与分割方式尤为重要。然而,SBRT处方剂量和分割方式受肿瘤大小、患者身体状况及医疗条件限制[24],故在决定SBRT处方剂量及分割方式时,操作医师需关注肿瘤大小、位置、周围危及器官限量,并结合所在医疗机构使用SBRT技术治疗胰腺癌的相关经验及所用放疗设备的特点,制订详细的放疗计划,选择适合患者的个体化治疗方案。今后可开展前瞻性随机对照研究以确定SBRT最佳的肿瘤处方剂量和分割方式。

2.2 危及器官限量与不良反应 SBRT具有不同的分割方式和危及器官剂量限制,目前相关研究结果不尽相同。其中,美国医学物理学家协会101号报告所规定的分割方式与限定值相对全面:SBRT分次数为3～5次时,危及器官要求脊髓Dmax<21.9～30.0 Gy、D0.35cc<18.0～23.0 Gy;胃Dmax<22.2～32.0 Gy、D10cc<16.5～18.0 Gy;十二指肠Dmax<22.2～32.0 Gy、D5cc<16.5～18.0 Gy、D10cc<11.4～12.5 Gy;空回肠Dmax<25.2～35.0 Gy、D5cc<17.7～19.5 Gy;左右肾脏D200cc<16.0～17.5 Gy[26]。

SBRT治疗胰腺癌的不良反应主要为胃肠道毒性。根据不良事件通用术语标准4.0版[27],3级及以上胃肠道毒性主要包括胃肠道出血、十二指肠狭窄、十二指肠穿孔。最新研究表明,采用24～40 Gy/4～5次的处方剂量的SBRT治疗胰腺癌患者,3级以上急性胃肠道毒性(腹疼、恶心和呕吐)的发生率为3%～5%,3级以上晚期胃肠道毒性的发生率为3.2%～8.0%,经使用质子泵抑制剂治疗后症状减轻或有所缓解[28-30]。除了上述较为常见的不良反应外,还有可能出现胰腺出血,这是一种少见的、威胁生命的消化道出血[31]。因此,在提升靶区剂量的同时应确保周围危及器官剂量在限定范围内,这是患者取得最好疗效、最低不良反应发生率及提高生存质量的前提。

3 胰腺癌影像引导下SBRT技术

影像技术的进步有助于更为精确地识别靶组织和周围危及器官。例如,MRI不仅具有较高的软组织分辨率,还能功能成像,对显示肿瘤异质性、精确勾画放疗靶区具有重要作用[32]。PET能定量评价患者体内生化改变并与CT及MRI影像联合定位,可有效帮助转移淋巴结等的定性诊断。影像引导是实现放疗准确性、保证与控制放疗质量的有效手段,主要包括电子射野影像系统、锥形束CT、磁共振引导放疗、四维CT、光学体表监测系统、磁导航技术等。其中,磁共振引导放疗将基于直线加速器的放疗与机载磁共振成像系统相结合,不但可以利用MRI特有的影像学优势,还可以在线和实时跟踪肿瘤运动[11],在有器官运动的区域及胰腺肿瘤和健康组织密度相似的区域中发挥着重要作用[32]。但目前实施磁共振引导放疗所需的新的放疗体系尚未完全成熟[11],锥形束CT仍是目前实现影像引导放疗常见且重要的方式[32]。

4 SBRT联合手术、化疗、分子靶向、免疫疗法治疗胰腺癌

4.1 SBRT联合手术与全身化疗 SBRT常联合手术和化疗治疗胰腺癌,理论上两者联合治疗在提高胰腺癌局部控制率的同时,还可降低放疗过程中远处转移的风险。若SBRT联合化疗后再行手术治疗,则能提高R0切除率和降低淋巴结阳性率。需要注意的是,除拟先行手术切除的患者外,其余患者在制订治疗方案前均应尽量明确病理学诊断[33]。

目前,早期胰腺癌仍以手术治疗为主,对于可切除胰腺癌患者是否应行新辅助治疗仍存在较大争议[3]。有研究显示,新辅助治疗+SBRT能延长总生存期、提高病理完全缓解率和R0切除率[34],但是,约20%的可切除胰腺癌患者因新辅助治疗失败导致疾病进展或体能状态下降,失去了手术治疗机会,并且新辅助治疗前穿刺(明确病理学诊断)及置入胆管支架(减轻梗阻性黄疸)为有创性操作,存在出血、胆管炎、胰瘘及肿瘤播散等相关并发症风险[3]。

对于交界可切除胰腺癌及局部进展期胰腺癌患者,采用化疗+SBRT治疗可以取得病理缓解效果。Toesca等[18]纳入初诊不能手术切除的胰腺癌患者149例,均接受化疗和SBRT治疗,其中位总生存期为16个月,其中8例患者在新辅助治疗后行手术切除,切缘均为阴性,术后5例患者肿瘤完全退缩或接近完全退缩。需要注意的是,术前SBRT治疗会导致照射区域纤维化,从而增加术中出血风险,可能会提高术后胰瘘的发生率,并且术中组织分离难度与出血风险随着放疗后行手术治疗间隔时间的延长而逐渐加大[35]。此外,新辅助放疗可能会提高术后胰瘘的发生率[36]。因此,对于部分初诊不能手术切除、胰腺癌临床分期相对较早、身体状况较好、能耐受多周期强效化疗并接受SBRT治疗的患者,可考虑不行手术治疗,以避免手术并发症的发生,但SBRT治疗联合化疗对该类患者的治疗效果尚需可靠的前瞻性临床试验研究证实。

4.2 SBRT联合分子靶向或免疫治疗 相较于传统化疗,靶向治疗具有较低的毒性和更高的耐受性,在多种实体肿瘤中展示出优越的疗效。然而,胰腺癌的靶向治疗研究进展相对缓慢,目前的研究显示单一的靶向药物对胰腺癌并没有显著的疗效。胰腺癌微卫星不稳定性现象少见、肿瘤突变负荷值普遍偏低及微环境中免疫细胞缺少,致使免疫治疗作为单一药物用于治疗胰腺癌患者时,仅在错配修复缺陷的患者中实现了62%的客观反应率,而在错配修复功能正常的患者中单用免疫治疗并不能改善其预后[23]。然而,免疫治疗与SBRT联合应用显示出较强的协同作用。放疗具有免疫调节作用,与常规分割放疗相比,SBRT具有强大的免疫激活效果,为免疫治疗提供了支持性免疫微环境,并通过SBRT的启动作用克服对免疫检查点抑制剂的免疫逃逸和免疫抵抗,而且SBRT能通过直接杀伤作用和间接免疫反应减少肿瘤负荷,进而增强免疫治疗的疗效;另外,免疫治疗能减轻肿瘤放疗抵抗并提高SBRT的远隔效应[37]。因此,SBRT与免疫检查点抑制剂联合应用能提高免疫治疗的疗效,获得更好的生存益处。但目前有关SBRT联合免疫疗法应用于胰腺癌治疗的前瞻性临床研究相对较少,且放疗和免疫治疗的最佳间隔时间、先后顺序、放疗剂量和分割方式尚未明确。目前,联合治疗已成为研究趋势和研究热点,今后可进一步开展SBRT联合分子靶向和/或免疫治疗胰腺癌的相关基础和临床研究,探索联合治疗策略的最佳应用方式,以帮助患者实现更好的生存获益。

5 SBRT姑息止疼治疗

胰腺癌相关疼痛发生率高达80%,其中50%～70%的患者经受剧烈疼痛[38],部分患者通过单纯服用止疼药控制胰腺癌相关疼痛的效果不佳。研究显示,采用16.5～45 Gy照射剂量与1～6次分割方式对胰腺癌患者施行SBRT治疗,可减轻大多数患者的胰腺癌相关疼痛[39]。Jacobson等[40]的早期研究结果显示,胰腺癌患者接受25 Gy/1次处方剂量的SBRT治疗后,疼痛明显缓解,且该研究团队开展的多中心Ⅱ期临床研究获得了更高级别循证医学证据,证实SBRT治疗对胰腺癌姑息止痛的疗效。可见,对于胰腺癌相关疼痛,通过单纯药物控制效果有限时,采取SBRT姑息止痛治疗不失为一种提高患者生存质量的有效选择。

6 小 结

目前,手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而,超过 80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会[1]。对于首次诊断出胰腺癌时分期较晚、已不能行根治性手术切除的患者,采用SBRT治疗可提高其局部控制率、总生存率并能减轻其疼痛,且放疗适应证较广。因此,当胰腺癌患者不能或不愿手术治疗时,可考虑采用SBRT治疗。然而,目前采用SBRT治疗胰腺癌的最佳剂量、分割方式及周围器官限量参数等尚未完全明确,尚需深入探讨。另外,虽然SBRT联合分子靶向及免疫治疗胰腺癌具有协同作用,但其确切疗效仍需进一步研究。