临床医生如何做好RCT研究

沈恺妮，李 剑

中国医学科学院北京协和医院血液内科，北京 100730

随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)是指在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的研究。RCT将研究对象随机分组，每组施加不同的干预措施，然后通过随访观察，比较组间重要临床结局的差别，以定量评估不同干预措施的作用或效果差异。长久以来，RCT被尊为临床研究的“皇冠”，为临床实践提供最高质量的循证医学证据。2021年，北京协和医院血液内科历时4年，完成了多西环素治疗轻链型淀粉样变的多中心RCT，研究成果于2022年发表于Circulation[1]。结合临床工作实际情况及笔者自身经验，本文将重点介绍临床医生发起的RCT研究设计及实施要点。

1 明确RCT的关键要素

临床研究中最常见的RCT类型为两组平行RCT，也是本文介绍的重点。在设计RCT前，临床医生首先需了解完整的RCT所包含的要素，而CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials)声明是可参考的规范标准。CONSORT声明最早于1996年提出，目前最新版本为2010年的更新版[2]。尽管CONSORT声明设计的初衷是更加清晰、完整、透明地报告RCT，恰好从侧面体现了RCT设计、实施及撰写的所有关键要素。除两组平行RCT外，其他类型RCT(如群组RCT、单个患者RCT等)的研究环节，亦可在CONSORT网站(www.consortstatement.org)查阅到相关参考标准。此外，2013年SPIRIT(Standard Protocol Items：Recommendations for Interventional Trials)声明[3]作为干预性试验研究计划书的撰写指南，也可用于指导RCT研究设计。该声明涵盖33个条目，清晰地罗列了计划书的撰写要点，在确保方案完整性的同时，可有效提升伦理审核、研究实施效率。

2 确立研究主题

对于RCT这种耗时、耗力且周期较长的研究，最核心的内容是确立一个兼具临床意义及科学价值的研究问题，科学问题来源于临床实践，临床医生要在工作中发现问题。确立研究主题需回答3个问题：(1)相关领域是否存在未被满足的临床需求；(2)该领域有无类似的研究注册或研究结果发表；(3)预期研究结果能否改变现有的临床诊疗格局。

2017年，北京协和医院血液内科研究团队在设计RCT之初，正是考虑到轻链型淀粉样变预后极差，目前尚无高质量循证医学证据支持的靶向沉积物药物；检索ClinicalTrials.gov网站亦未发现相关注册研究。如果能够通过临床试验证实多西环素具备改善轻链型淀粉样变患者预后的作用，将改变现有轻链型淀粉样变的治疗指南。基于上述考虑，研究团队确立了研究主题。事实上，北京协和医院血液内科研究项目完成注册2个月后，以意大利为代表的欧洲多国也设计了一个几乎相同的多中心RCT，最终笔者所在团队提前顺利完成研究项目并报道了研究成果。

临床研究的行业竞争十分激烈，除研究立意外，确立研究主题时还需充分评估团队完成RCT的能力，这其中包括行业影响力是否足够、既往是否有相关临床研究经验、RCT团队的建立、研究药物的可及性以及患者数量是否充足等问题。确立研究主题的价值和可行性后，才真正进入RCT的设计阶段。

3 设立干预及对照

RCT干预组的治疗是研究的重要环节，需进行充分量化。如干预组药物的使用需明确设定剂量、频率、疗程等，同时平衡治疗的有效性及安全性。对于死亡率高、预后差的疾病，干预组治疗措施的有效性显得尤为重要，如笔者团队在轻链型淀粉样变研究项目的干预组设定了足剂量、足疗程的化疗方案，而针对健康人群的预防性治疗，干预措施应更加注重安全性。需注意的是，临床研究中药物的有效剂量往往通过前期研究确立，较少在RCT中探讨不同剂量组间的疗效差异，不同剂量的设定将明显增加研究的样本量及结果解读的复杂性。在RCT中，与对照组的治疗相比，单一干预措施显然最经典、最具可操作性，充分简化干预措施，有利于RCT的顺利实施及后期数据分析。

理想情况的对照是实施盲法的安慰剂对照。但在真实世界研究中，盲法未必能够实现。当试验设计不能实现盲法时，应尽可能对疗效评价者、数据分析人员实施盲法以减少偏倚，同时在研究报告中给予充分讨论[4]。另一方面，尽管以现有标准治疗作为对照可减少结局事件，从而增加样本量、延长研究周期，且这样的对照设置显然更符合临床研究的伦理要求。

4 随机化

随机化的核心包括产生随机分配序列及分配隐藏，当然更重要的是不能进行随机结果篡改。对于多中心RCT而言，首选的随机实施方法是中央随机化，以减少人为因素造成的结果偏差，同时提高研究效率。考虑到轻链型淀粉样变属于罕见病，分中心入组进度存在较大差异，因此选择中央随机化。最经典的随机方法是通过随机数字表、计算机软件的方法产生随机数，进而对患者进行随机分组。其他随机类型简单介绍如下。

(1)区组随机：可最大限度保证干预组与对照组患者数量的接近。如以6为区组，若前3例患者进入干预组，后3例患者则自动进入对照组[5]。当然，建议采用灵活变动的区组规模，如设置4例、6例、8例，以便于分配隐藏，使随机结果不易被预测。

(2)分层随机：分层随机在RCT设计中应用比较广泛，可根据患者的不同特征将其划分为不同组别，保证每个组别中干预组人数与对照组人数相近，避免因不同特征分配不均造成结果偏倚。建议针对最重要的特征进行分层，一般不超过3个特征。如在轻链型淀粉样变的随机设计中，因疾病危险分层影响主要研究终点，因此将疾病危险分层作为分层依据，保证干预组与对照组中高危患者的比例基本一致。

(3)最小化随机：属于动态随机的一种，适用于样本量小且分层因素较多的情形。在确定研究需平衡的结局影响因素后，第1例研究对象完全随机分组，其后的研究对象入组时，计算其被分至特定组后两组间结局影响因素的差异大小，依据差异最小化原则决定研究对象的分组。该方法操作过程复杂，但可充分平衡影响因素在干预组与对照组中的构成。

分配隐藏的方法包括按顺序编码、密封及不透光信封、编码容器、药房控制随机分配方案，以及中心电话或网络随机系统，其前提为产生随机分配序列和确定受试者合格性的研究人员不能为同一人，以降低选择偏倚。

5 主要研究终点及样本量计算

在RCT中，通常设置多个研究终点以丰富研究内容。在主要研究终点的选择上，对于研究者发起的RCT，如未规划多重比较校正方案，建议仅设置一个主要研究终点，以降低研究设计和统计分析的难度。主要研究终点体现RCT的核心目的，同时也是样本量计算的依据。主要研究终点首先需符合干预治疗的基本逻辑，具备公认的、标准的评价体系，且最好是同类型研究中常用或公认的终点选择。如多发性骨髓瘤治疗相关RCT中，一般选择无进展生存期作为主要研究终点，因现有治疗措施的主要目的是延长患者有质量的生存时间，而延长患者的总生存期通常比较困难。5年前，在轻链型淀粉样变RCT研究的设计阶段，其RCT少之又少，研究团队参照同为浆细胞疾病的多发性骨髓瘤，选择无进展生存期作为主要研究终点。近年来，随着对该疾病认识的深入，各研究中心在淀粉样变进展的判断方面存在较大差异，而多西环素作为针对器官的治疗药物，事实上并不影响血液学方面的进展，因此该研究项目的主要研究终点受到了一些审稿专家的质疑。幸运的是，因其他研究环节设计合理，而主要研究终点设计的瑕疵亦存在一定的历史原因，最终未影响审稿专家对研究结果及结论的肯定，该实例也充分说明了主要研究终点选择的重要性。

有时研究者会选择复合终点作为主要研究终点，其优势在于此类指标可增加终点事件的数量。如在轻链型淀粉样变RCT研究中，选择主要器官恶化无进展生存期作为终点事件，具体进展包括心肾功能恶化、血液学进展及死亡等。但在选择主要研究终点时，应注意复合终点中每个组分均需具备临床意义，对于结局的重要性大致相当，且每个组分结局事件率较为一致。当然，同样需关注干预措施对复合终点中每个组分的影响是否一致。如以主要器官恶化无进展生存期作为主要研究终点事件时，若某种药物可降低轻链型淀粉样变的死亡事件，但却存在心脏毒性导致心功能恶化，如此一来将减少干预组与对照组结局事件的差异，这样的主要研究终点设计是不合理的[6]。

确立主要研究终点后，即可开始计算样本量。本文不针对具体的样本量计算方法进行详细介绍。建议项目研究团队纳入具有方法学背景的研究人员，以帮助优化计算方法。当然，作为研究项目的主体，临床医生需向具有方法学背景的研究人员提供明确的研究方案，如该研究是非劣性研究还是优效性研究、主要终点事件是什么，同时提供样本量设计的参考数据，最后评估样本量的合理性。

6 RCT实施细节

除方法学内容外，在RCT实施过程中还存在很多决定成败的细节，现将RCT实施过程中的注意事项总结如下。

6.1 伦理申请

伦理申请是每个RCT的必经环节，尤其是知情同意书的撰写，强调简明扼要、通俗易懂，同时注重权益保护。目前，临床试验保险已成为受试者权益保护的重要方式，同时也可对研究实施单位起到风险分担的作用，因此伦理审查非常注重这一内容。但在国内，临床试验保险起步较晚，尤其是非药物临床试验保险，行业标准化及条款专业性略显不足，需在保险商洽时充分核对并调整保险内容。如轻链型淀粉样变RCT虽是以药物治疗为核心的临床研究，但其实施过程包含很多检验、检查、有创操作等非药物环节，选择简单的药物临床试验保险显然是不充分的。需强调的是，伦理申请在审稿时采取一票否决的原则，即如果1项RCT未伦理审批或审批存在问题，无论其研究做得多完美，成果都不可能被接收发表。

6.2 研究注册

RCT开展前均需在世界卫生组织一级注册平台或ClinicalTrials.gov网站完成注册。注册不仅可追溯每个临床试验的进展和结果，还有助于减少不必要的重复研究。应在研究开始前完成注册并发布，不建议研究启动后对注册内容进行修改，尤其是研究的关键内容，包括主体设计、纳入和排除标准、样本量、终点事件等。研究更新为招募状态后方可入组第1例患者。

6.3 数据库

电子数据库对于多中心RCT尤为重要，便于数据质量控制及后续数据分析。当然，对于多中心研究，数据库设计应遵循极简原则，舍去不该有的项目以及研究者认为可有可无的项目。这也是笔者团队在牵头多中心试验研究过程中积累的经验，依照本中心诊治模式设计数据库，导致填写内容过于纷繁，反而弱化了重点数据的关注度。因此，在多中心研究数据库设计过程中，强调简化设计，注重普适性，方便不同研究中心的数据录入，保证关键数据的完整性。

6.4 审核及监管

无论是单中心还是多中心RCT，研究的关键内容均需进行统一审核，其中包括每例患者的纳入和排除标准，以及重要节点如主要终点事件、严重不良事件等。即使研究方案中未设置期中分析(interim analysis)，在最初入组部分患者后、入组一半患者时也建议进行会议讨论，以便及时解决研究过程中存在的问题和不足。

对于研究者发起的RCT，如果能够交由专业的合同研究组织进行协调管理，可使研究实施过程更为顺畅。但合同研究组织并不是必需的，以临床医师、医学生等组成的研究团队，具有临床专业背景优势，通过良好合作同样具备完成RCT的能力。除此之外，具备方法学专业背景的研究人员同样是贯穿整个研究过程的重要环节。只有研究方案完备、实施过程严谨，研究结果才经得起同行评议。

7 小结

我国人口基数大，患病人数多，患者数量是临床医生开展RCT的良好基础。越来越多的患者理解并乐于接受临床试验，使得当前的临床研究环境更为友好。当然，RCT并非一蹴而就，建立疾病队列，从回顾性研究走向前瞻性研究，从观察性研究走向干预性研究，是一个漫长的积累过程，需要临床医务人员不断探索前进。

作者贡献：沈恺妮负责撰写论文；李剑负责审核及修订论文。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突