《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》解读

陈 蓉

中国医学科学院北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，北京 100730

受经济繁荣、医疗水平大幅提升、社会长期稳定等诸多因素影响，中国女性的预期寿命近半个多世纪以来得到了大幅延长。根据最新预测模型，到2035年中国大陆地区的人均预期寿命将达到81.3岁，部分地区女性的预期寿命将超过90岁[1]，故从50岁左右开始的绝经后期已成为女性整个生命周期中最长的阶段。绝经相关症状不仅影响女性绝经前后这一时期的身心健康，对整个老年阶段的健康状况都将产生较大影响。此外，绝经还将影响社会生产力以及家庭的和谐稳定，并可能增加医疗费用支出。

在全球范围内，中国绝经管理起步相对较晚，但经过20余年的不懈努力，大众对于绝经管理的重视度已显著提升，越来越多的围绝经期女性选择主动就医。为了帮助各级医生更好地管理和防治绝经相关症状及疾病，中华医学会妇产科学分会绝经学组近期发表了《中国绝经管理及绝经激素治疗指南2023版》(下文简称“2023版指南”)[2]。此次更新距上一版指南[3]发布已过去5年，在此期间国内外不断有新的证据积累[4-6]以及新的指南发表[7-8]，因此2023版指南内容亦有较多变化。本文对此版指南的核心要点，尤其是更新要点进行详细解读，以期更好地指导临床实践。

1 2023版指南更加适应中国国情

中国女性的更年期症状与欧美女性明显不同，其生活方式和疾病谱与西方女性相比亦存在较大差异，例如中国女性乳腺癌发病年龄更早并与卵巢功能衰退的时间高度重合，静脉血栓栓塞发病率更低等。此外，中国与西方国家可供选择的药物种类存在一定差别，且对衰老和绝经的传统观点亦明显不同，这均会影响患者最终的治疗选择。2023版指南综合了国内外最新证据，并结合中国国情，是更适用于中国女性和中国医生的绝经管理指南。

本次指南修订耗费时间漫长，最主要的原因是修订过程严格遵循指南制订原则：(1)首先请专业的第三方公司协助收集最新循证医学证据，并由临床专家对证据进行系统梳理；(2)初稿经过执笔者20余次小型会议讨论，并由全体学组老师把关、修改；(3)终稿经2次专家组大会讨论，并在投票后得以成文。

2023版指南推荐意见采用更为简洁的方式，兼顾研究证据级别和专家推荐强度：1类推荐为最高级别推荐，不仅基于高级别临床研究证据，专家意见也高度一致；3类推荐为最弱推荐，无论基于何种级别证据，专家意见存在明显分歧；2A和2B类推荐介于两者之间。本版指南绝大多数推荐为1类或2A类，仅2处为2B类，无3类，说明该指南得到了专家组的一致认可。此外，每部分内容后均附有简明扼要的“要点”总结，便于读者在浏览时迅速抓住主要内涵。

2 关于绝经及生殖衰老分期等相关名词及特征描述

鉴于历史原因，绝经领域的名词用法一直较繁乱，2023版指南对此进行了特别说明：(1)“更年期”一词多用于大众科普教育，绝经是更年期的标志性事件，对应的学术术语包括“围绝经期”“绝经过渡期”“绝经后期”等；(2)绝经前后的一系列相关症状统称为“绝经综合征”(既往称为“更年期综合征”)，“围绝经期综合征”在此版指南中未提及，因此建议弃用；(3)绝经领域采用的性激素疗法统称为“绝经激素治疗”(menopausal hormone therapy，MHT)，仅当应用于早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)时才称为“激素补充治疗”(hormone replacement therapy，HRT)；(4)本版指南同时明确了一些英文名词的中文翻译，例如“systemic MHT”，既往直译为“系统MHT”，在新版指南中根据内涵改译为“全身MHT”。

为满足临床和科研需求，需对生殖衰老过程进一步细化，2023版指南引用了目前国际公认的“生殖衰老研讨会+10(stages of reproductive aging workshop+10，STRAW+10)”分期系统[9]，此部分内容较上一版指南无明显变化。

绝经是指月经的永久性停止，属回顾性临床诊断。40岁以上女性停经12个月，排除妊娠及其他可能导致闭经的疾病后，即可临床诊断绝经。40～45岁之间绝经称为“早绝经”，40岁之前出现卵巢功能衰退的综合征称为POI，这是首次在中文指南性文件中提出“早绝经”概念。“早绝经”概念的提出，提示40～45岁之间绝经比正常年龄绝经危害更大，与POI一样需要额外重视。指南中特设一节陈述了POI的诊断和治疗问题，强调POI患者只要无禁忌证应尽早开始HRT，并需采用相对于MHT标准剂量较高的雌激素用药。

2023版指南首次对中国女性的绝经特征进行了描述：中国女性开始进入围绝经期的平均年龄为46岁，绝经平均年龄为48～52岁，约90%的女性在45～55岁之间绝经。中国女性常见的绝经相关症状为乏力虚弱、易激惹、睡眠障碍、肌肉骨骼关节疼痛和潮热出汗等。欧美女性中最常见的潮热出汗，在中国女性中仅居第5位。大众对于绝经相关症状的持续时间并不清楚，经常误以为“时间较短”“忍忍就可以过去”；而实际上绝经相关症状持续时间较长，以绝经特征性的“潮热出汗”症状为例，中位持续时间长达4.5年[10]。此版指南在说明绝经的影响因素时明确指出：“吸烟使绝经年龄提前，产次≥2次使绝经年龄略推后”。这些数据对指导临床实践具有重要意义，有利于医生在日常工作中对大众进行科普、宣传，并对MHT的持续时间进行初步预判。

3 关于MHT指导原则、适应证、禁忌证和慎用情况

3.1 指导原则

2023版指南在介绍MHT具体内容前亦首先提出了MHT的指导原则。与上一版指南一致的内容包括：MHT是医疗措施，需有适应证、无禁忌证才可应用；MHT的获益和风险与启动时机密切相关；有子宫的女性MHT时应加用足量足疗程孕激素；MHT必须个体化；每年应至少接受1次全面的获益/风险评估；尚无证据支持限制MHT应用的时间；仅为改善绝经生殖泌尿综合征(genitourinary syndrome of menopause，GSM)症状时建议首选阴道局部雌激素治疗。两点内容进行了更新：一是关于乳腺癌幸存者可否MHT，此版指南新增了“全身”两个字，具体描述为“不推荐乳腺癌幸存者应用全身MHT”，即乳腺癌幸存者可阴道局部应用MHT，较前一版指南完全禁用任何形式MHT具有本质上的差别；二是关于腹部脂肪增加的问题，雌激素治疗可减少绝经相关腹部脂肪堆积，减少总体脂肪量，提高胰岛素敏感性，降低2型糖尿病的发生风险。2023版指南在上一版“绝经后”的基础上新增了“围绝经期”，更为严谨地阐明了脂肪代谢相关改变时间，具体描述为“围绝经期及绝经后腹部脂肪增加与雌激素水平降低有关”。

3.2 适应证

关于MHT的适应证，2023版指南较上一版发生了明显改变。除原有的3条适应证(绝经相关症状、GSM、低骨量及骨质疏松症)外，新增了第4条“过早的低雌激素状态”。过早的低雌激素状态包括POI、下丘脑垂体闭经、手术绝经等。此类患者经评估后如无禁忌证应尽早开始HRT，并需给予相对于MHT标准剂量更高的雌激素，推荐级别为2A类。将“过早的低雌激素状态”直接列为适应证，意味着此类患者即使无明显的全身症状或局部症状，只要无禁忌证即可给予HRT，表明治疗更为积极主动。

关于适应证的描述则更为具体。例如，关于绝经相关症状的适应证，上一版指南仅列出了症状种类，2023版指南将不同症状根据推荐级别进行了分类：月经紊乱、血管舒缩症状、睡眠障碍、疲乏无力、情绪障碍列为1类推荐，而躯体症状(如胸闷、气短、心悸、肌肉关节痛、咽部异物感、皮肤异常感觉等)列为2A类推荐，并强调需由相关专科诊治、排除器质性疾病后再考虑与绝经相关；关于骨骼方面的适应证，2023版指南明确了如下情况：骨质疏松症高危因素、低骨量、绝经后骨质疏松症及有骨折风险，且具体列举了骨质疏松症高危因素，包括绝经尤其是早绝经、POI、脆性骨折家族史、维生素D及钙等营养摄入不足、低体质量(体质量指数<18.5 kg/m2)、缺乏运动、吸烟、过度饮酒等不良生活习惯，一些影响骨代谢的慢性疾病及长期服用糖皮质激素药物等。

3.3 禁忌证和慎用情况

2023版指南将MHT禁忌证从原有的8条减为6条，具体为：已知或可疑妊娠、原因不明的阴道流血、已知或可疑患有乳腺癌、已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤、最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、严重肝肾功能不全，原2条禁忌证“血卟啉症、耳硬化症”“现患脑膜瘤”调整为慎用情况。

《中国绝经管理与绝经激素治疗指南》中历来涵盖“MHT慎用情况”。围绝经期和绝经后期女性往往已患有子宫肌瘤、子宫内膜异位症等疾病，临床上很多医生和患者会担心MHT对此类疾病的影响。需明确指出的是，慎用情况并非禁忌证，存在慎用情况时应权衡利弊，选择个体化的MHT方案，并加强监测和随访，力争获益大于风险。在上一版指南中，已有针对慎用情况的具体解释，2023版指南对部分内容又进行了更新，例如，上一版指南特别强调子宫肌瘤大小对MHT的影响，认为子宫肌瘤>5 cm应用MHT手术风险可能增加，2023版指南则不再强调子宫肌瘤的具体大小，主要依据是子宫肌瘤的手术指征并不完全取决于肌瘤大小，MHT后子宫肌瘤虽然可能增大，但多数不改变是否手术这一抉择。此外，2023版指南在原有的“子宫内膜异位症”条目中增加了“子宫腺肌病”内容；将原有广泛的“胆囊疾病”修改为具体的“胆石症”；将原有的“系统性红斑狼疮”条目扩展为“免疫系统疾病”，在系统性红斑狼疮的基础上增加了类风湿关节炎。此版指南总体更加重视血栓相关问题，建议所有拟MHT者均应梳理血栓形成的危险因素、血栓栓塞的个人史及家族史；为便于基层妇产科医生和绝经管理医生进行临床决策，指南还列出了血栓形成的具体危险因素，包括抗磷脂综合征、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、慢性心肺疾病、慢性肾病、肥胖、手术、肢体制动或长期卧床、多发性外伤、骨折等。

4 关于MHT的治疗药物、方案和随诊

4.1 治疗药物

考虑到我国不同地区的绝经管理和MHT应用水平并不均衡，因此2023版指南详细介绍了目前可及的所有药物。以雌激素为例，不仅介绍了常用的17β-雌二醇、戊酸雌二醇和结合雌激素，还包括相对不常用的尼尔雌醇和苯甲酸雌二醇，对于国内尚未上市的普拉睾酮阴道栓、巴多昔芬/结合雌激素也作了简要介绍。雌激素的剂型涵盖口服、经皮、经阴道和针剂，2023版指南强调了经皮雌激素的优点：避免口服药的肝脏首过效应，减少对肝脏合成蛋白质及凝血因子生成的影响；相对于口服，经皮雌激素的静脉血栓、心血管事件、胆囊疾病风险均显著降低。介绍孕激素时，按照天然孕激素和合成孕激素分类，且对不同合成孕激素的特点进行了说明：地屈孕酮是逆转孕酮衍生物，最接近天然孕激素，口服生物利用度高；屈螺酮具有较强的抗盐皮质激素作用和一定的抗雄激素作用。2023版指南还特别介绍了一种特殊的孕激素装置——左炔诺孕酮宫内释放系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)。

药物部分另一重大更新是将替勃龙单独列出。替勃龙因其应用的临床对象、产生的临床效果与雌孕激素连续联合方案相仿，适用于绝经后1年以上的女性且不产生月经样出血，故既往指南中往往仅提及雌孕激素连续联合方案而不提及替勃龙。然而在临床实践中发现，很多基层医生误认为替勃龙就是一种雌孕激素连续联合方案，而事实上，替勃龙是一种单一的化合物(7-甲基-异炔诺酮)，口服后代谢为3ɑ-羟基替勃龙、3β-羟基替勃龙和Δ4-异构体3种化合物，可在不同组织中产生雌激素、孕激素和较弱的雄激素活性。因此2023版指南凡涉及替勃龙处，均单独列出。

4.2 治疗方案

2023版指南对于不同情况下的MHT方案选择均给出了具体推荐，这在既往指南中从未明确陈述过。对于过早的低雌激素状态，建议以雌孕激素序贯方案为主，雌激素剂量应高于正常绝经女性的MHT常规用量，且强调孕激素用量需与雌激素匹配，以充分保护子宫内膜。对于围绝经期和绝经后早期健康女性，推荐使用标准剂量或低剂量雌激素+地屈孕酮或黄体酮序贯方案。绝经1年后，如不愿有月经样出血，也可选择连续联合方案或替勃龙方案。对于绝经后晚期的健康女性，可选择低剂量雌激素+地屈孕酮/黄体酮连续联合方案或替勃龙方案，雌激素用药优先选择经皮途径。对于体质量指数>25 kg/m2的超重或肥胖且患有代谢综合征或高血压的女性，优先选用低剂量或超低剂量含经皮雌激素的方案。绝经过渡期和绝经后早期女性可采用周期序贯或连续序贯方案，绝经后晚期建议采用连续联合方案。

4.3 随诊

上一版指南已经创新性地纳入了诊疗流程图，2023版指南中的诊疗流程图则更为细化，读者直接看流程图即可掌握患者从初诊、检查、处理到随访的相应内容。随访相关内容中还给出了具体的停药指征：(1)出现了MHT的禁忌证；(2)继续应用MHT弊大于利；(3)患者拒绝或无法坚持规范用药。采用无月经方案时可随时停药，序贯方案非紧急情况建议周期结束后再停药。

2023版指南更加重视MHT的非预期出血和子宫内膜厚度问题，强调在治疗前需常规评估子宫内膜，对于内膜≥4 mm的患者建议先使用孕激素，撤退后再开始MHT，可减少非预期出血的发生；MHT启用6个月内出现非预期子宫出血，可通过调整雌/孕激素的剂量、使用时长或更换孕激素种类等方法减少出血发生率；MHT超过6个月仍有非预期出血，建议行经阴道超声评估，必要时行宫腔镜检查和/或子宫内膜活检；对于MHT过程中无非预期出血的患者，建议以子宫内膜厚度≥8 mm作为评估阈值[11]。

5 MHT相关获益和风险

对于绝经相关的血管舒缩症状，MHT是最有效的治疗措施。中成药/植物药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂以及可乐定、植物雌激素等非激素治疗也有一定效果，适用于存在MHT禁忌证、暂不适合MHT或对MHT有顾虑而不愿意使用者。对于精神心理问题，MHT能够改善绝经过渡期和绝经后期女性的情绪障碍，但尚无临床证据支持单用MHT可治疗抑郁症。对于其他躯体症状应进行多学科协作诊疗，需相关科室协助排除器质性疾病后再行MHT，某些情况下不能确认或排除器质性病变时也可通过短暂的试验性MHT加以鉴别诊断。

针对围绝经期异常子宫出血、GSM、围绝经期及绝经后女性性健康及避孕问题，国内已存在相应的指南或专家共识[12-14]，2023版指南亦建议参照相应内容，在此不再赘述。

针对MHT的长期获益和风险，2023版指南强调，MHT对骨健康具有保护作用，应用时间至少需3～5年；MHT对心血管的影响与启动时机密切相关，对于年龄<60岁、绝经10年内且无心血管系统疾病的女性，启用MHT不增加冠心病和卒中风险，且能够降低冠心病死亡率和全因死亡率；MHT相关的静脉血栓栓塞症风险随着年龄增长而增加，且与肥胖程度呈正相关，对于高危女性，经皮雌激素可能更安全；对于认知减退和阿尔茨海默症，尽早启动MHT有益，特别是对于手术绝经的女性，晚启动可能会对认知功能产生不利影响，增加发病风险；MHT可降低绝经后女性空腹血糖和胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，有助于血糖控制，减少或延缓发展为2型糖尿病的风险，且MHT可改善脂代谢异常，减少腹部脂肪堆积和总体脂肪量，有助于降低代谢综合征的发生风险。伴有代谢综合征的肥胖女性有更高的血栓风险，应优先选择经皮雌激素治疗。目前尚无充分证据证实雌激素对关节炎具有保护作用。肌少症近年来广受重视，但MHT治疗肌少症的作用仍存在争议。

因长期以来MHT与乳腺癌的关系广受关注，且在此次修订周期内有数篇重量级文献[4-6]发表，故2023版指南采用较大篇幅描述了MHT与乳腺癌的关系。首先，乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，由于我国女性乳腺癌发病年龄较轻，与绝经管理的目标人群高度重叠，因此无论是否行MHT，均应充分重视中年女性的乳腺癌筛查；其次，MHT与乳腺癌的关系复杂，具体的MHT方案、药物、用药持续时间以及患者本身特征均可能对乳腺癌发病风险产生影响，指南中将MHT与常见不良生活方式对于乳腺癌的发病风险影响进行了对比，强调雌、孕激素联合应用轻度增加乳腺癌发病风险(属于罕见级别，<1‰)，增加的风险略高于每天1杯葡萄酒但低于每天2杯葡萄酒，与肥胖和活动少的风险相当[7]，这样具体而形象的描述，有助于大众和基层医生理解二者之间的关系。乳腺癌发病风险可能与孕激素种类有关，含天然黄体酮或地屈孕酮的MHT方案较含其他合成孕激素方案相关的乳腺癌发病风险低。乳腺癌发病风险还与MHT使用时长有关，随着用药时间延长，应用合成孕激素的MHT所致乳腺癌风险有所增加，但长期MHT数据仍较少。对于乳腺癌幸存者，应重视其低雌激素相关症状管理，但不建议全身应用MHT；改善GSM症状首选阴道润滑剂和保湿剂，如不能缓解，建议选择严格阴道局部作用的雌激素——普罗雌烯胶丸或乳膏。

MHT时应加用足量足疗程的孕激素以保护子宫内膜。雌孕激素序贯治疗若每月孕激素使用天数不短于10 d，5年内不增加子宫内膜癌风险，5年以上风险逐年增加；雌孕激素连续联合治疗不增加子宫内膜癌风险。有绝经症状的早期子宫内膜样腺癌手术后患者可考虑应用MHT，现有证据表明不增加肿瘤复发风险、新发肿瘤风险和死亡风险。MHT不增加子宫颈鳞癌的发生风险，同时可改善子宫颈鳞癌患者手术/放化疗后的生活质量，不增加复发及死亡率。MHT与子宫颈腺癌的风险关系尚不明确。MHT是否增加卵巢癌风险尚无一致结论，多数研究认为MHT不增加卵巢上皮癌的复发风险，但低级别浆液性和子宫内膜样卵巢癌不推荐MHT。MHT不增加卵巢生殖细胞肿瘤复发风险，但不推荐用于卵巢性索间质肿瘤如颗粒细胞瘤。未发现MHT与肺癌和血液系统肿瘤之间存在明确联系。MHT可降低结直肠癌发病率及死亡率。

6 小结

正如2023版指南中所述，“绝经是女性人生中的一件大事”，建议“赋予女性新的活力，重新塑造个人的生活、人际关系和未来目标”。绝经管理的理念是在缓解绝经相关症状的同时，预防中老年慢性疾病的发生，在“治已病”的同时兼顾“治未病”。绝经需要在全面健康生活方式管理的基础上经医生指导，针对适宜人群开展MHT。MHT是唯一能够全面解决女性因雌激素缺乏导致的健康问题的医疗措施，是对绝经相关症状最有效的治疗方法。2023版指南从绝经管理和MHT的方方面面进行了全面更新，相信一定能够规范临床诊疗行为，提高临床绝经管理水平。未来期待更多学科共同参与，为促进中国女性健康事业发展而继续努力！

利益冲突：作者声明不存在利益冲突