温胆汤加减方调控血脂异常机制的研究进展

金 宙,王肖龙

血脂异常是指成人血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高和(或)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低为特征的疾病,临床上以高胆固醇血症和高三酰甘油血症最为常见。血脂异常与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、脑血管疾病、外周血管疾病、胰腺炎等多种疾病的发生与发展密切相关。近年来,国内流行病学调查研究结果显示,我国人群血脂异常的患病率呈上升态势,但治疗率和达标率均较低[1]。

中医将血脂异常归为“血浊病”范畴,基于对病机的认识,辨证分型多分为痰浊内阻证、脾虚湿盛证、气滞血瘀证和肝肾阴虚证,其中以痰证、瘀证居多[2]。经典化痰方剂温胆汤是治疗痰浊内阻证的主方[2],其对于调节TC和TG水平作用有较多报道。现就近年来温胆汤加减方对血脂异常的调控机制进行综述,旨在为其临床应用提供理论依据。

1 温胆汤来源及组方

温胆汤作为经典化痰名方,最早在唐代孙思邈《备急千金要方》和王焘《外台秘要》中均有记载,原方由生姜四两,半夏(洗)二两,枳皮三两,竹茹二两,枳实(炙)二枚,甘草(炙)一两,六味药组成,主治“大病后,虚烦不得眠,此胆寒故也”。后世的温胆汤多在此基础上进行化裁,其中尤以宋代陈无择的《三因极—病证方论》之温胆汤为后世所喜用,其减生姜四两为五片,另加入茯苓一两半,大枣一枚,使其中正平和,可同时治疗有形、无形之痰,调节枢机不利,发挥理气化痰、利胆和胃之效,故后世所用之温胆汤多为此方。

2 温胆汤降脂疗效

基础研究表明,温胆汤加减方对于TC、TG、LDL-C、HDL-C等血脂成分均有明显调控作用[3]。临床研究也证实,温胆汤加减方具有良好的调脂效果,相关文献提示,温胆汤加减方干预后血脂异常病人TC、TG及LDL-C分别平均降低24%～27%、30%～54%和31%～41%,HDL-C平均提高11%～75%,其降脂疗效与阿托伐他汀相当,同时能改善中医证候,安全性良好[4-7]。

随机对照临床研究的Meta分析结果显示,温胆汤单独或联合西药治疗血脂异常在临床有效率以及降低TG、LDL-C水平方面均优于单纯使用西药,而降低TC、升高HDL-C水平疗效与单纯采用西药效果相当[8]。黄连温胆汤改善血脂临床疗效及安全性的Meta分析提示,黄连温胆汤在降低TC、TG、LDL-C及升高HDL-C方面均优于单纯降脂西药[9]。另有Meta分析显示,温胆汤改善临床症状的疗效明显优于西药[10]。由此可见,温胆汤加减方不仅可以综合调控血脂水平,临床耐受性较好,还能缓解病人临床症状,具有广泛的临床应用价值。

3 温胆汤降脂疗效现代机制

3.1 调控TC代谢

3.1.1 调节肠道菌群及抑制肠道外源性TC吸收 肠道菌群的紊乱与血脂异常、肥胖等代谢性疾病密切相关,肠道菌群的微生物丰富度和多样性变化会影响宿主对胰岛素、脂质和碳水化合物代谢的敏感性。研究表明,肠道益生菌可通过自体吸附TC、将TC转化为更不易吸收的粪甾醇等途径,减少宿主肠道对外源性TC的吸收[11]。因此,调节肠道菌群可作为降低高胆固醇血症的新途径[12]。

临床研究报道,温胆汤可能通过调节肠道菌群平衡从而改善奥氮平所致代谢综合征(MS)的脂代谢异常[13]。金麦温胆汤可在常规西医治疗基础上进一步改善2型糖尿病病人脂质代谢水平,这或许与金麦温胆汤可调整病人肠道环境,使乳酸杆菌、柔嫩酸菌数量增加相关[14]。茯苓提取物可以不同程度降低厚壁菌门相对丰度,提高拟杆菌门相对丰度[15]。而陈皮提取物干预高脂饮食肥胖小鼠不仅有效降低了血脂水平,同时调节了肠道菌群失衡,使小鼠肠道菌群的多样性指数升高,组成结构改变,效果优于辛伐他汀治疗[16]。竹茹多糖为竹茹的有效成分之一,黄菊青等[17]研究发现,竹茹多糖能够在体外明显下调与促肥胖相关的肠道菌群,促进人体肠道菌群代谢,产生有益的短链脂肪酸,进一步调节脂肪分解和脂肪生成。

尼曼-匹克C1型类似蛋白1(NPC1L1)是促进肠道TC和植物固醇吸收的关键因子,三磷酸腺苷(ATP)结合盒转运蛋白G5/G8(ABCG5/G8)则与NPC1L1作用相反。温胆汤中含有包括β-谷甾醇在内的多种植物甾醇[18],Yuan等[19]首次报道β-谷甾醇可下调NPC1L1的表达和上调ABCG5/G8的表达,继而抑制肠道TC的摄取。

3.1.2 减少内源性TC合成 肝脏内源性合成是人体血液中TC主要生成途径。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)是TC合成的限速酶。胆固醇调节元件结合蛋白-2(SREBP-2)能够促进HMGCR的转录,调控TC的合成与代谢过程。

黄连温胆汤是温胆汤最常用的加减方,黄连、半夏为其重要配伍。研究发现,黄连配伍半夏能够上调SREBP-2的表达,从而调控TC水平[20]。陈皮则能够通过调控HMGCR活性从而减少TC的内源性合成[21]。橙皮苷是陈皮、枳实的有效成分之一,也是温胆汤入血原型成分中血药浓度较高的活性成分[22],研究发现,橙皮苷可通过抑制血浆和肝脏中HMGCR的活性,直接干扰TC合成[23]。温胆汤中含有豆甾醇等甾醇类物质[18],实验表明,豆甾醇可通过抑制大鼠肝脏HMGCR的表达,减少TC合成[24]。β-谷甾醇也被证实可通过降低HMGCR基因的表达水平,进而抑制TC的生物合成[19]。

3.1.3 调节TC逆向转运 胆固醇逆向转运(RCT)是指高密度脂蛋白(HDL)清除外周组织中积累的多余TC并将其转运至肝脏通过胆汁排泄到粪便中的过程。ATP结合转运子使游离胆固醇(FC)和磷脂从细胞流出是胆固醇逆向转运初始阶段,其中ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1)负责将细胞内的游离胆固醇转运至细胞膜表面的载脂蛋白A-I(ApoA-I)形成新生HDL,而后ATP结合盒转运蛋白G1(ABCG1)和清道夫受体BI(SR-BI)进一步转运游离胆固醇至新生HDL促进其成熟,接着卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(LCAT)酯化游离胆固醇为胆固醇酯,肝脏通过SR-BI、低密度脂蛋白受体(LDL-R)摄取TC是胆固醇逆向转运过程的终末环节[25]。在胆固醇逆向转运过程中,载脂蛋白B(ApoB)可以识别并结合LDL-R,从而将LDL-C清除。

陈玄晶[8]研究发现,温胆汤可以通过提高巨噬细胞ABCA1、SR-BI蛋白表达水平促进细胞内TC外流,逆转运至肝脏。熊氏十味温胆汤可能通过下调miR-33、上调ABCA1水平来促进泡沫细胞内TC流出,从而减少胞内脂滴蓄积[26]。李佳楠等[27]研究发现,温胆汤可明显提高肝脏LDL-R基因表达,表明温胆汤主要通过调节大鼠肝脏转录水平预防脂质代谢紊乱。有研究表明,黄连、半夏配伍可通过降低ApoB100水平,升高ApoA-I水平,同时上调LDL-R表达,从而调控TC水平和胆固醇逆向转运[20]。此外,温胆汤中的药物单体如橙皮素、茯苓多糖等也有类似的调控胆固醇逆向转运作用,其中橙皮素可在巨噬细胞中激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),这种激活可上调ABCA1、ABCG1和SR-BI,从而明显抑制泡沫细胞的形成并促进TC外流,逆转运至肝脏[28]。而茯苓多糖则能够改善HDL功能,同时可通过胆固醇逆向转运的信号通路过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)/肝X受体α(LXRα)/ABCA1防治动脉粥样硬化[29]。

3.1.4 促进TC排泄 TC的排泄在肝脏内进行,转运至肝脏的TC将进一步合成胆汁酸,最终以胆汁的形式排出体外,小部分经肠道内细菌作用转变为粪固醇随粪便排出体外。胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)是体内TC合成胆汁酸的限速酶,对维持体内TC代谢平衡起到关键作用。

目前,关于温胆汤加减方促进TC排泄的研究较少,但有研究发现温胆汤中的部分单味药物及单体在TC排泄过程中起到了一定作用。陈皮可通过抑制胆汁酸的重吸收,阻断胆汁酸的肝肠循环,促进体内TC转化为胆汁酸[30]。生姜提取物可增加胆汁经粪便的排泄,影响脂肪在肠中消化吸收的调节,粪便中TC、磷脂量的增加就是证明[31]。除此之外,甘草酸被证实可调控小鼠肝脏中脂类代谢相关基因的表达水平,通过激活肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)/CYP7A1信号通路,促进肝脏中脂肪酸氧化和加快TC代谢,起到一定的调脂作用[32]。

3.2 调控TG代谢

3.2.1 干扰TG的吸收与合成 血浆中TG的来源主要有外源性吸收与内源性合成。外源性TG在被肠细胞吸收前需经过胆汁酸的乳化等一系列过程后组装成乳糜微粒并进入淋巴循环。内源性TG的合成主要在肝脏进行,活化的AMPK能磷酸化下游分子信号,可抑制脂肪的从头合成。碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)和固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)是肝脏脂肪从头合成的两个重要蛋白,它们可通过下调脂质合成基因和糖异生基因调控脂肪的合成。目前关于温胆汤对TG吸收与合成影响的研究尚未见报道,但温胆汤中部分药物及单体对TG的吸收与合成具有一定干预作用。高焕庆[33]研究发现,生姜可以下调大鼠ChREBP水平,同时伴随着脂质合成基因和糖异生基因的下调,表明生姜可以抑制肝脏内脂质的合成。陈皮中的羟化多甲氧基黄酮可下调SREBP-1c及其下游基因的表达,激活脂肪细胞的AMPK信号,降低高脂小鼠TC、TG水平[34]。甘草中的疏水性黄酮可明显降低脂肪酸合成途径中的限速酶活性,也可下调SREBP-1c的基因表达,减少内源性脂质合成来改善血脂异常[35]。温胆汤中含有豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等多种植物甾醇[18]。Tomoyori等[36]研究发现,植物甾醇混合物可以明显减少大鼠餐后TG向淋巴的转运,证实植物甾醇可以减少餐后TG的吸收。Feng等[37]用含有豆甾醇的高脂饲料饲养小鼠17周,发现豆甾醇可以明显降低ChREBP和SREBP-1c下游基因的表达,肝脏脂肪酸合成可能有所降低。

3.2.2 干预TG分解代谢 TG的分解代谢主要在肝脏中进行,其中脂肪酸主要通过β-氧化方式分解。三酰甘油水解酶(ATGL)和激素敏感性脂肪酶(HSL)是脂肪水解的关键限速酶。AMPK活化可增强脂肪酸的氧化作用。PPARs家族成员也参与TG的分解代谢,PPARγ可调控ATGL和HSL等基因的表达,PPARα则可通过上调一些分解代谢酶如过氧化物β氧化酶的表达等降低TG水平。肝酯酶(HL)、脂蛋白脂肪酶(LPL)均为参与脂质代谢重要的酶类物质。黄连温胆汤干预代谢综合征大鼠的实验结果显示,黄连温胆汤可明显下调肝脏PPARαmRNA水平,有效防治代谢综合征大鼠脂质代谢异常[38]。化瘀温胆汤则通过提高模型大鼠肝脏AMPK活性,增加脂肪酸氧化,改善能量代谢状态[39]。另有实验表明,陈皮可以有效改善高脂血症大鼠TG的紊乱,推测其作用机制可能是干预PPARγ-脂蛋白脂肪酶/ATGL/HSL的TG水解途径[40]。同时也有研究发现,姜黄素可通过提高脂蛋白脂肪酶、肝酯酶的活性,进而加快TG和富含TG脂蛋白的代谢,使血中TG含量下降[41]。而橙皮苷则可以通过升高PPARαmRNA水平以提高PPARα表达,从而减少TG合成[42]。

4 小结与展望

近年来,由于血脂异常发病率的升高及西药治疗的局限性,更多的焦点被聚集在中医药方面。中医认为血脂异常乃“浊邪”浸淫脉络,滞留于心脉、脑脉、肝脉等全身各处所致,日久会伤及脏腑,因此,中医将化痰作为治疗血脂异常的核心原则。温胆汤为治疗血脂异常痰浊内阻证的主方,实践证明其具有明显的调控血脂作用,在同类化痰方剂中具有独特优势。而温胆汤加减方可通过调控胆固醇(调节肠道菌群及抑制肠道外源性TC吸收、减少内源性TC合成、调节TC转运、促进TC排泄)与TG(干扰TG的吸收与合成、干预TG分解代谢)的代谢途径多组分、多靶点、多途径调控血脂水平,这为血脂异常及其相关疾病的治疗提供了一个全新的思路。

目前,温胆汤加减方治疗血脂异常的研究虽然取得了一些进展,但开展的临床研究仍比较少,特别是温胆汤全方对于TG影响的研究较少,且现有研究质量偏低,绝大多数研究为小样本、单中心的临床研究,纳入病例人群范围过于宽泛,基础治疗等影响因素过多,较难获得明确证据。其次,温胆汤加减方中的作用成分复杂,目前对温胆汤加减方治疗血脂异常的基础研究多为单药或药物单体的研究,其降脂机制并不具有特异性,缺乏对温胆汤加减方入血成分、药代动力学等方面的研究。因此,亟须开展严格的大样本、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验,来为温胆汤加减方治疗血脂异常的临床疗效及普适性提供更多数据支持。基础研究方面,可考虑以温胆汤入血成分的质谱分析及药代动力学为切入点,探索温胆汤全方降脂的可能作用靶点,为经典方剂的应用提供坚实的理论依据。