中西医结合治疗IgA肾病的随机对照试验结局指标的选择

杨 珂 李 靖 何俊伯 张正媚 王梅杰 周 妍 赵鑫雨 周梦远 岳书颉

(北京中医药大学东直门医院,北京,100700)

IgA肾病因肾脏病理表现为IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积于肾小球系膜区而命名,是亚太地区临床最常见的肾小球疾病,占原发性肾小球疾病的35%～55%[1-2],在我国原发性肾小球疾病中占比约为45.26%,肾脏病理穿刺结果中占30%～40%[3-4],最终20%～40%发展至终末期肾脏病。

随着IgA肾病的关注度及展开的临床研究逐年增加,其中结局指标作为临床试验必不可少的一部分有着不可替代的地位,但基于个体间的生理、病理、生命质量需求、相关评价量表、临床医师的主观选择、不同临床试验中心硬件设施等差异性,使IgA肾病相关的临床试验结局指标存在较大的差异性,尤其施行中医药或中西医结合方法为干预措施的更甚,为进一步分析、合并IgA肾病临床试验带来较大不便,致试验结果难以转化为级别较高的临床证据,且一定程度上造成了社会资源的浪费。因此本文通过研究分析中医药或中西医结合治疗肾功能正常的IgA肾病的随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),希望可以为IgA肾病建立核心指标集提供一些帮助。

1 资料与方法

1.1 检索策略 本次分析中,只在计算机网络检索中医药或中西医结合治疗IgA肾病的临床RCT相关文献,检索时间范围为建库至2021年9月;选择的中文数据库有:国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)。英文数据库包括:Cochrane Library、PubMed、EMbase数据库。用到的中文检索词有:“IgA肾病”“慢性肾炎IgA”“Berger”“中西医结合方法”“中医药方法”“临床研究”“临床观察”“随机对照试验”。用到的英文检索词有:“IgA kidney”“Berger”“Integrated method of traditional Chinese and Western medicine”“Methods of traditional Chinese medicine”“clinical research”“randomized controlled trial”。

1.2 纳入标准 1)文献中提到所做试验是临床RCT,暂不考虑是否应用盲法及隐藏分配。2)研究对象:第一诊断为原发性IgA肾病的患者,符合肾脏病理穿刺结果且肾功能正常。3)干预措施:中西医结合或者中医药治疗。4)结局指标:不作为纳入及排除标准。5)有签署知情同意书者。

1.3 排除标准 1)未提及明确的诊断标准;2)研究对象肾功能异常;3)动物实验、药理作用机制研究等基础研究、会议文献及相关个案案例报道;4)专家或临床经验的分享、综述性质文章;5)仅存在观察组,而未设立对照组。

1.4 数据的规范与数据库的建立 1)将各数据库检索到的文献一并导入NoteExpress3.5.0.9054软件,通过该软件对文献进行查重。2)根据研究内容进行研究资料提取表的制作,提取资料应包括文章的题目、作者、发表的年份、观察组和对照组的年龄、蛋白尿、血尿、Lee分级等基线资料、干预措施、结局指标、疗程、不良反应等。

2 结果

在之前选择的中英文数据库输入检索词,初步得到文献363篇,其中英文文献为3篇。剔除重复及名家经验、个案报道、会议文献、动物实验、肾功能异常之后得到25篇文献,其中英文文献0篇。

2.1 纳入文献总体特征 共纳入25篇文献,研究对象均为肾功能正常的IgA肾病患者,8篇具体提及肾功能正常判定标准为血肌酐值<133 μmol/L,余未提及肾功能正常标准;全部为中文文献,发表年份为2003—2020年,均为随机对照临床试验,其中11篇提到随机对照临床试验的具体随机方式,大多为随机数字表法,少数为就诊顺序。受试者年龄集中在25～45岁之间,与IgA肾病的发病年龄相符;观察时间为8～52周。见表1。

表1 纳入文献总体特征

2.2 纳入文献结局指标总体特征 纳入文献的结局指标共有36项,参考“有效性试验核心结局指标测量”(Core Outcome Measures in Effectivenes Strials,COMET)工作组发布的《COMET手册》1.0版[5],将纳入文献的结局指标分为1)中医症状、症候积分及症候量表类;2)疗效判定(包括中医、西医);3)实验室指标;4)不良反应4大类。其中实验室指标可具体分为安全性指标、疗效性指标、肾损害早期敏感指标、基于特定需要或中医症状的相关指标4类。见表2。

表2 纳入文献结局指标总体特征

2.3 结局指标具体描述

2.3.1 中医辨证分型、症候积分及症候量表类 本次纳入25篇文献，以中医辨证分型、症候积分及症候量表作为结局指标之一的共有13篇[6,9-12,14,16-17,23,26-27,29-30],8篇参照2002年国家药品监督管理局编写的《中药新药临床研究指导原则》中的中医辨证分型标准制定[6,9-10,14,17,27,29-30]。2篇参照1996年第十二届全国中医肾病学术讨论会《无锡会议)专题讨论修订通过的慢性肾炎诊断及辨证分型标准制定[11,26]。2篇参照中华中医药学会肾病分会慢性肾小球肾炎的辨证分型标准(2006年)及中华中医药学会肾病分会IgA肾病的辨证分型标准(2007年)[12,16]。1篇参照参照卫生部l988年制定的“中医证候规范”分为阴虚内热型、气阴两虚型﹑脾肾气虚型[23]。

2.3.2 有效率 总体情况:1)评价有效率的内容一致:均以蛋白尿及尿红细胞计数下降为标准。2)参照标准及划分纲目不同:3篇参照《中药新药治疗慢性肾炎临床研究指导原则》制定的慢性肾小球肾炎疗效标准[9,11,13],1篇参照中华中医药学会肾病分会制定的疗效评定标准[20],余有效率参照标准为自拟,6篇设定中医证候积分有效率评定标准[6,9-10,16,20,28]。4篇以“完全缓解、部分缓解、无效”3个纲目划分[13-14,20,22],1篇以“完全缓解、部分缓解、好转、无效”4个纲目划分[11];3篇以“临床控制、显效、有效、无效”4个纲目划分[9,16,28]。

2.3.3 实验室指标 1)安全性指标:所纳入文献中,仅不足一半的文献提及安全性指标,其中均提到肝功能,仅有1篇未提及血常规,其余指标各文献均为零星选取。2)肾功能相关指标:全部文献均选择肾功能作为结局指标之一,其中尿红细胞计数作为结局指标之一被纳入的全部文献提及,其次是24 h尿蛋白定量,有1篇未提及[6],余指标按提及频率依次为血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、尿红细胞畸形数。3)早期肾损害敏感指标:仅3篇文献选择将尿β2微球蛋白或尿N-乙酰-β-D微球蛋白作为结局指标。4)基于特定需要或中医症状的相关指标:提及最多的为血浆/血清白蛋白,余依次为免疫球蛋白、血脂、血糖、血凝、心功能。

2.3.4 疗效判定复合指标 25项RCT中有22项提及疗效判定标准,除1篇仅使用尿蛋白1个单项指标外,余均采用复合指标[22],其中有8项RCT均使用24 h尿蛋白定量+尿红细胞计数+肾功能这一复合指标进行疗效判定,3项RCT在24 h尿蛋白定量+尿红细胞计数+肾功能这一复合指标基础上加用了中医证候积分、血清白蛋白作为疗效判定标准。余疗效判定标准的复合指标使用情况见表3。

表3 疗效判定采纳的复合指标

2.3.5 不良反应 所纳入文献中,7篇文献选择将不良反应作为结局指标之一,占比大约5%。其中3篇明确提及未出现任何不良反应[11-12,22];1篇提及观察组出现2例胃肠道反应(观察组共30例),但未具体说明[13];1篇提及对照组治疗后有1例血肌酐升高,血肌酐为163 μmol/L[14];2例患者出现头痛现象,尚能耐受,未停用药物。1篇提及对照组治疗2周后出现ALT升高[18],停用来氟米特,并予保肝药物治疗,同时,2组各有例胃肠道反应,具体未说明。1篇描述对照组患者20例均出现不同的不良反应[16],其中胃肠道反应最多见,有7例,其余为转氨酶升高、库欣征、血糖升高、电解质紊乱,观察组出现7例不良反应,最多见的为库欣综合征与转氨酶升高,各2例,可能与其使用激素治疗有关。

2.3.6 测量时点 25项RCT中,有17项各指标测量时点均为治疗前后各1次,其中时间最短为8周,最长为24周,间隔时间的差异性较大[6,8,10-13,17-27],25项RCT中,测量时间点最短的为治疗前、治疗后2周[17],观察项目为三大常规。

3 讨论

3.1 结局指标存在的问题及可能的原因

3.1.1 差异性大 1)结局指标繁多。纳入25篇中西医或中医治疗肾功能正常的IgA肾病的RCT研究中,结局指标共36项之多,其中24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数2项指标几乎覆盖100%,血肌酐、肝功、血常规、中医证候积分4项指标使用率超过40%,6项指标只使用1～2次,余指标使用率基本为5%左右。2)中医症候、积分、量表。量表选择不同:尚未有IgA肾病的相关中医量表,大部分参照的标准为2002年国家药品监督管理局编写的《中药新药临床研究指导原则》中慢性肾炎的评分量表。纳入量表的症状组不同:如同样是研究以血尿为主的IgA肾病,被纳入量表的症状组差异较大,考虑可能的原因有:a.不同的临床医生辨证特点各有不同;b.即使均为以血尿为主,但证型不同,选择的症状不同;c.患者个体对生命质量的需求不一。症候积分计算不同:可能的原因:a. IgA肾病属于慢性疾病,病程较长,证型较多,且随病程延长而出现一系列变化,但未进行分期,导致异质性较大;b.症状表现多样复杂,有以血尿为主,有以蛋白尿为主,所以对于主次症的选择也会不同,赋予各症状的评分值自然存在差异,最终无法使得量表统一进行分析。

如同为中西医结合治疗以血尿为主的IgA肾病的RCT[6,14,27],中医辨证分型方案、症状量表等异质性较大,尽管选用同一症状“腰酸腰痛”进行评分:1)“腰酸腰痛”作为主要症状还是次要症状标准不一,直接影响评分的分值情况。2)定性“轻、中、重”程度的标准依旧不一,大致可分为:a.按照是否可负重、可站立行走来进行评价腰酸腰痛的轻中重程度;b.按照腰酸腰痛发作频率划分轻中重程度。3)测量时点:测量时点跨度较大,考虑可能的原因,a.研究者更为关注与主要研究目的有关的结局指标,而各个研究的目的可能不同,导致结局指标选择有所差异,结局指标存在较大不同,直接影响测量时点的选择;b.存在未报告的情况;c.患者依从性不同;d.临床医生的主观经验性选择。4)复合指标:各个RCT的疗效判定参考标准不一,大多参照2002年《中药新药治疗慢性肾炎临床研究指导原则(试行)》有关标准拟定,但即使如此,内容仍存在差异,如针对蛋白尿情况,有的RCT提到完全缓解为蛋白尿正常,有的为24 h尿蛋白定量≤0.2 g,有的则为24 h尿蛋白定量≤0.3 g,内容不一,最终影响有效率结局,当然也与临床试验中心硬件设施、实验室方法、所用试纸等有一定关系。

3.1.2 终点事件未作为结局指标之一 未有1项RCT将终点事件作为结局指标。由于所纳入RCT中患者肾功能均为正常,同时考虑到IgA肾病大多为慢性疾病,病程较长,25项RCT疗程最长为52周,很难出现美国食品药品管理局认可的终点事件:血清肌酐翻倍或进入终末期肾病[31]。

3.1.3 将不良反应作为结局指标的RCT较少 所纳入的25篇文献中,选择将不良反应作为结局指标之一的大约5%。中药或中成药大多缺乏药代动力学研究,使其安全性及不良反应较为模糊。将不良反应作为结局指标之一,不仅可以为日后临床应用该类中药提供经验,还可为新药的研发提供证据及思路。

3.1.4 主要、次要结局指标混杂不清 主要指标指最能反应此次研究目的的指标,一般≤2个,次要指标可以有多个,可以是关于主要目的的辅助支持,也可以是支持次要目的的相关指标[35]。此次纳入的RCT中,仅有1项RCT提及结局指标分为主要指标、次要指标[28];仅有1项RCT提及中医症候辨证分型分为主次症[26]。余RCT将主要指标、次要指标进行随意组合,缺乏一定的科学性。

3.2 建议

核心结局指标集(Core Outcome Sets,COS)是指在特定健康领域的所有临床研究中必须报告的最小指标集合[32]。核心指标集的建立有助于横向比较同一疾病临床研究的结果,更大可能地发挥临床试验的价值,尤其是中西医、中医治疗疾病,涉及到某些中医量表时,结局指标更繁多、更复杂,因此建立中医药相关的核心结局指标集已开始被更多的学者呼吁[33]。

3.2.1 结局指标应体现中医中药特色 中医药治疗疾病关键在于辨证论治,所以选择中医症候积分量表作为结局指标之一,显得尤为重要。关于IgA肾病辨证分型方案及核心证候的选择差异较大,如何构建有中医药特色的核心结局指标集,以下为粗浅想法。

1)分期处理。IgA肾病病程较长,可对其进行分期,如:首先针对肾功能正常与否进行分类,如果肾功能异常,则以肾小球滤过率按照慢性肾脏病或者以血肌酐值按照慢性肾衰竭进行分期;若肾功能无异常,则先按照主要临床表现,即血尿型或蛋白尿型,血尿型则按照尿红细胞计数进一步划分少量、中等量、大量,赋予其不同分值,蛋白尿型则根据24 h尿蛋白定量进一步划分少量、中等量、大量,同样赋予不同分值。见图1。

2)全方位、多角度考虑。可综合考虑患者、临床医师、研究IgA肾病的专家学者各方面意见,a.患者方面:在同一主要临床表现的患者中展开全面的问卷调查,收集最突出的症状,最影响生命质量改善的症状,最易反复的症状等。b.临床医师:可进行广泛问卷调查或走访问询等方式,收集在治疗前、治疗中、治疗后随访3个阶段分别最关注的症状体征、生化指标。c.相关专家学者:首先可建立相关专家库,选择相关专家,采用德尔菲法,告知建立IgA肾病核心结局指标体系的目的,要求其选择合适的具有代表性的核心结局指标,并给出相应权数,经过几轮汇总反馈最终确定。

此外,还涉及到经济社会问题,如从临床试验的参与者来说,患者可能更关注自身症状的缓解与加重程度,医生更关注疾病理化指标的变化,各行政部门更关注疾病带来的社会经济问题,故建立结局核心指标集需要考虑多方群体。

3)统一量表:将使用频次高的IgA相关量表及具有代表性的名老中医辨证分型方案进行横向、纵向比较,掌握其异同点,并通过一定频次的临床实践,尽可能融为新的相对统一的辨证分型方案,在此基础上形成IgA肾病中医辨证分型量表。

3.2.2 结局指标可一定程度上反映干预措施 1)干预措施为中草药治疗:首先根据中草药应用途径,可大致划分为口服、灌肠、外洗3类,应用途径不同,解决的主要矛盾也有所差异,需要知晓不同用法的主要目的及优劣势所在,以更为清晰明确地选择结局指标,便于较为直接地反映干预措施。

2)干预措施为针刺治疗:缓解疼痛,调理气机为针刺治疗的优势,是否需要考虑在结局指标中选择添加“疼痛缓解程度”来突出针刺组的特色、优势所在,如临床常见IgA肾病患者有腰酸腰痛等症状,或将其纳入结局指标可更好体现中医针刺特色疗法的疗效。

3.2.3 终点事件替代指标 中医药或中西医结合治疗的优势病种多是慢性病,因此关于中医药或中西医结合治疗的临床研究很少报道结局指标,一方面可能是观察疗程过短,另一方面可能是选择性未报告。评价一种疗法或者一种药物,远期的追踪是必要的,但大多IgA肾病进展至终末期肾脏病需要20年以上,为追踪终点事件大大增加了难度。美国国家肾脏基金会、美国食品药品管理局和欧盟药品管理局在2018年3月联合进行相关临床研究,显示可将尿蛋白或尿白蛋白作为短期(24周)评价早期肾脏病的指标[34]。尤其是在肾功能正常的情况下,将一些大家公认的实验室指标作为结局指标更为重要,但如何选择,目前尚未定论,根据所纳文献分析,只有24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数认可度接近100%。

4 结论

结局指标是临床试验中必不可少的部分,尤其是核心结局指标集。建立合适的、广泛认可的中西医治疗IgA肾病核心结局指标集可进一步提高临床试验的规范性与科学性,避免无意义的大量指标的堆砌。但建立核心结局指标体系是长期且需经过反复临床验证及补充的过程,希望通过以上分析,可为今后的核心结局指标集的建立提供参考。

利益冲突声明:无。