血液透析患者血浆NTproBNP水平与血管反应性充血指数及生存期的关系*

张健, 李勤, 王丰平, 丁琦

(成都市第二人民医院 肾内科, 四川 成都 610017)

血液透析是肾脏代替治疗的方式之一,能够延长和维持患者生命,等待肾移植的最终治疗,适用于急性肾损伤、慢性肾衰竭、尿毒症、代谢性酸中毒等急慢性肾功能衰竭患者[1]。随着各类终末期肾病患者的数量增加,最终获得肾移植例数不多,大量患者需长期进行维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)治疗,但MHD治疗会衍生出各种透析相关的并发症,如心力衰竭、心肌梗死等是严重威胁患者生命的并发症之一[2]。氨基末端脑钠肽前体(n-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP)是血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)激素原分裂后失去活性的N-末端片段,是临床上常用的反映心力衰竭严重程度的指标,对判断MHD患者心血管功能有一定的价值[3]。另外加速性动脉粥样硬化是MHD患者发生心血管疾病的重要原因,而血管内皮功能损伤是动脉粥样硬化发生的始动环节,参与了动脉粥样硬化的进程[4]。外周动脉张力测定(peripheralarterialtonometry,PAT)是近年来出现的一种检测血管内皮功能的方法,具有无创的优点,可通过计算血管反应性充血指数(reactive hyperemia index,RHI)量化血管内皮功能,而RHI是预测心血管疾病预后的理想指标[5]。既往研究提示,RHI在预测MHD患者心血管不良事件方面有一定的价值[6]。本研究通过分析MHD患者血浆NTproBNP水平与RHI及生存期的关系,探究影响患者预后的因素,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月—2020年12月350例MHD患者的临床资料。纳入标准:(1)透析时间3～46个月,规律性透析时间大于3个月;(2)临床资料完整。排除标准:(1)合并恶性肿瘤、急性感染、出血性脑卒中、自身免疫性疾病、活动性结核、急性心功能衰竭等;(2)纳入研究前1个月内有急性心脑血管事件发生;(3)肝硬化肝功能失代偿期;(4)近3个月有输血史;(5)意识障碍;(6)既往接受过肾移植治疗。

1.2 治疗方法

血液透析患者均采取低位前臂动静脉内瘘方式建立血管通路,经桡动脉-头静脉采用间断缝合进行端侧吻合,使用费森尤斯集团生产的4008S血液透析机及配套碳酸氢钠透析液进行血液透析治疗,2～3次/周,4 h/次,血流速度200～300 mL/min,透析液流速500 mL/min,统计患者透析时间。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料 MHD患者入院时采用问卷调查形式收集所有患者性别、年龄、既往病史(高血压、糖尿病)等。

1.3.2实验室指标 抽取患者入院时清晨空腹上肢静脉血3 mL,3 500 r/min离心5 min,分离、取上层血清。采用全自动生化分析仪(罗氏公司生产,型号411)检测血清钙(calcium,Ca)、磷(phosphorus,P)水平,运用免疫比浊法检测C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,常规生化法检测白蛋白(albumin,ALB)水平;抽取MHD患者入院时清晨空腹血2 mL,存于抗凝管中,应用细胞分析仪(罗氏公司生产,型号Cedex XS)检测血红蛋白(hemoglobin,Hb)水平;使用全自动生化分析仪检测血浆NTproBNP水平;以上试剂盒皆来自美国R&D公司,实验操作均严格按照说明书进行。

1.3.3计算RHI 患者均于首次透析期间非透析日清晨空腹进行检测,检查当日停止使用血管活性药物。所有检查对象静息状态下,休息30 min,检查对象平躺于检测床,双臂放松,与心脏保持相同水平位,将一次性使用生物传感器佩戴于检查对象双手食指上,将袖带佩戴于检查对象上臂(MHD患者非内瘘侧),按照仪器操作说明进行操作,打开仪器,软件可记录探针内传感器手指末端血管床血流信号,待监测到指端血管血流信号稳定后进行内皮细胞功能测定,利用仪器专用软件计算RHI,RHI越小表示血管内皮功能障碍越严重。所用仪器为以色列itamar medical公司生产的PAT检测仪,

1.3.4随访 MHD患者自首次进行透析治疗后(最早始于2018年1月,最晚开始于2020年12月)开始接受2年随访,每3个月随访1次,随访终点为患者死亡或2年随访截止时间,记录患者因心脑血管意外、严重感染或其他原因造成死亡的预后不良事件发生情况,统计患者生存时间。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 影响MHD患者预后的单因素分析

血浆NTproBNP以中位数为截断值进行分组。单因素分析结果显示,年龄、高血压病史、心血管病史、糖尿病史、Hb、ALB、血浆NTproBNP、RHI、P、Ca及CRP是患者生存期的影响因素,差异有统计学意义(P<0.05);性别、透析时间等与患者的生存期无关,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。血浆NTproBNP<815.83 ng/L患者的生存期高于血浆NTproBNP≥815.83 ng/L的患者,差异有统计学意义(P<0.05)。血浆NTproBNP的Kplan-Meier生存分析曲线见图1。

图1 不同血浆NTproBNP水平生存曲线图

表1 影响MHD患者预后的单因素分析

2.2 影响MHD患者预后的多因素COX回归分析

将单因素分析中有统计学差异的因素(年龄、高血压病史、心血管病史、糖尿病史、Hb、ALB、血浆NTproBNP、RHI、P、Ca及CRP作为变量代入COX模型中进行多因素生存分析,高血压病史(HR=1.799)、心血管病史(HR=1.670)、糖尿病史(HR=1.647)、血浆NTproBNP(HR=1.744)、RHI(HR=1.266)是影响患者生存期的危险因素,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 MHD患者预后多因素COX回归分析

2.3 血浆NTproBNP水平与RHI的关系

350例MHD患者血浆NTproBNP水平为(809.64±100.23)ng/L,RHI为(1.56±0.52);Pearson相关分析显示,患者血浆NTproBNP水平与RHI呈显著负相关,差异有统计学意义(r=-0.310,P<0.001)。见图2。

图2 血浆NTproBNP水平与RHI水平相关分析散点图

2.4 ROC曲线评价NT-proBNP、RIH以及二者预测疾病预后的诊断效能

血浆NT-proBNP约登指数最大时对应截点值815.83 ng/L,AUC为0.821,敏感度为95.12%、特异性为66.34%;RIH约登指数最大时对应截点值1.47,AUC为0.804,敏感度为90.24%、特异性为64.72%。见表3、图3、图4。

图3 血浆NTproBNP预测疾病预后的ROC曲线

图4 ROC曲线评价RIH预测疾病预后的诊断效能

表3 血浆NT-proBNP及RIH对MHD患者预后的预测价值

3 讨论

MHD是终末期肾病患者常用的治疗方案,主要是通过净化血液中的毒性物质起到延长患者生存期,改善预后的目的,但患者仍存在较高的死亡风险,其中心血管疾病是MHD主要并发症,也是造成MHD患者死亡的主要原因,超过50%的MHD患者死于心血管事件,尤其是老年MHD患者,因为合并心血管危险因素多(如年龄大、高血压、糖尿病、肥胖等),患者预后差[7],因此降低MHD患者死亡风险对延长生存期及生存质量具有重要意义。有文献报道,MHD患者体内多存在微炎性反应及代谢异常的情况,机体长期处于此种状态会造成心肌损伤,引起心血管疾病的发生[8]。本研究发现MDH患者P、Ca、RCT以及NTproBNP水平高于健康对照组(P<0.05),Hb、ALB、RHI小于健康对照组(P<00.05),这提示MDH患者存在呈现微小炎症与异常代谢状态,且NTproBNP、RHI水平可反映其心肌损伤情况。分析原因可能为,MHD患者肾脏功能异常,导致其P、Ca代谢水平异常,且其自身长期处于微小炎症与异常代谢状态,易引起多种心肌损伤指标水平升高,而NTproBNP源于心室肌细胞,是反应心肌损伤程度的重要指标,其在MHD患者血管钙化、心血管功能异常等病理过程中起重要作用,参与心血管疾病的发生,通过检测该指标水平在一定程度上能够对患者生存期进行预估[9-10]。另外,血管内功能受损是多种心血管疾病发生的另一重要原因,作为独立性因子在预测急性心血管事件方面有重要价值,PAT是由美国食品药品监督管理局(FDA)认证通过的一项简单、便捷、无创的检测血管内皮功能的技术,该种方式是通过阻断血流前后血管容积变化得出RHI,用以评价血管内皮功能[11]。有研究指出,RHI与多种心血管危险因素(如吸烟、高龄、体质量指数、总胆固醇、糖尿病等)之间存在明显负相关[12],RHI所反映的内皮功能可作为预测高危心血管事件发生的可靠指标。本研究结果还显示,MHD患者血浆NTproBNP水平与RHI呈显著负相关(P<0.05),血浆NT-proBNP是利钠肽的一种,患者水钠潴留、血容量增加时,血浆NT-proBNP浓度增高,其水平与心力衰竭成正比,在反映患者心室超负荷状态及体液平衡状态方面有特异性与敏感性[13]。MHD患者多处于慢性肾功能不全终末期,血容量增多,心脏负荷增大,容易导致血浆NT-proBNP增多,因而血浆NTproBNP水平与RHI呈负相关关系。

本研究单因素及多因素生存分析结果显示,年龄、高血压病史、心血管病史、糖尿病史、血浆NTproBNP是患者生存期的影响因素(P<0.05),此结果与陈江秀等人[14]的研究有一定的相似性。年龄较大的患者在血液透析治疗过程中胃肠功能紊乱,容易出现营养不良、贫血现象,集体免疫力下降,感染风险增加,另外患者随着年龄增大,身体耐受逐渐变差,容易出现透析不彻底,血中毒的不良现象,影响患者生存期。高血压、血浆NTproBNP均会增加患者心血管事件发生的风险,一旦发生心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件,将对患者生命及预后造成严重威胁。糖尿病肾病患者因机体长期处于高血糖状态,细胞黏附、吞噬功能受损,机体免疫调节功能下降,患者罹患感染概率增加,另高血糖患者抗氧化应激功能降低,容易加重炎症状态,增加心血管并发症发生率,对MHD患者生存预后产生直接影响。另外本研究中Kplan-Meier生存分析显示,血浆NTproBNP<815.83 ng/L患者的生存期高于血浆NTproBNP≥815.83 ng/L的患者(P<0.05),说明血浆NTproBNP水平检测在预估患者生存期方面有一定的价值。NTproBNP是心室肌细胞产生,心脏负荷增加时产生增多并进入血液循环,是临床上诊断心功能不全的可靠指标,Kruzan RM等[15]的将503例MHD患者纳入研究进行随访调查,使用COX回归分析确定NTproBNP与心源性猝死的相关性,结果显示NTproBNP与MHD患者心血管急性事件的风险有显著关联,并且本研究通过多因素COX生存分析显示,血浆NTproBNP(HR=1.744)是影响患者生存期的危险因素(P<0.05)说明血浆NTproBNP对预测患者预后有一定的价值。

综上所述,MHD患者血浆NTproBNP与RHI呈负相关,且血浆NTproBNP水平与RHI是MHD患者预后的独立预测因素,二者水平可反映患者心血管损伤程度,能独立预测MHD患者的生存期,而NTproBNP水平预测价值更高。