糖尿病患者听力损害的发生机制

李花萍 席恺

糖尿病是一种慢性疾病，多发于中老年人，随着人口老龄化及肥胖率的增加，2 型糖尿病的发病率逐年上升，严重威胁人类健康与生活质量［1］。随着对糖尿病的深入研究，其导致的听力损害已成为研究热点，糖尿病患者中约有35%～50%最终发生不同程度的听力损伤［2］。糖尿病可引起内耳在内的微血管病变，导致耳蜗与耳蜗神经变性，使得听力受损［3］。糖尿病听力损害的发病机制尚无定论且早期不易察觉，发现时多已出现不可逆性损害。本文就糖尿病听力损害的发病机制及其治疗现状进行综述，为临床治疗糖尿病听力损害提供参考依据。

1 糖尿病听力损害概述

Jordao 等［4］报道了首例因糖尿病导致听力下降的病例，此后，糖尿病伴听力受损的报道越来越多，研究证实糖尿病患者听力损害的发病率高于无糖尿病患者［5～7］。糖尿病患者早期听力下降症状不显著，仅通过患者主观感受无法较好地反映听力损害程度。纯音测听结果显示，患者在各个频率均出现听力受损，但主要表现为高频听力下降，常表现为听阈与增龄密切相关。糖尿病听力损害严重程度与病程、血糖控制水平、血清肌氨酸酐含量、视网膜改变及膝跳反射减弱程度呈正相关［8，9］。

2 糖尿病听力损害发生机制

糖尿病听力损害的发病机制复杂。因糖尿病患者长期处于高血糖、高血脂、胰岛素抵抗状态，可导致微血管、外周神经纤维损伤，通过多方面因素对患者听觉传导通路产生影响，进而导致听力损失。糖尿病听力损害主要表现为耳蜗形态及功能受损［10，11］。

2.1 糖尿病患者耳蜗的变化情况

人类听觉的形成过程可简化为机械—电—化学—神经冲动—中枢信息处理，其中耳蜗神经纤维产生动作纤维，是听觉灵敏度的关键部位［12］。糖尿病患者血糖、血脂水平均高于正常值，此种状态逐渐导致耳蜗代谢、微循环、血供与其结构功能发生变化。

2.1.1 耳蜗代谢的变化 正常生理活动中，耳蜗正常信息的传输需要大量氧气、能量物质及能量供应。长期高血糖状态可导致葡萄糖旁路代谢被激活，一氧化氮辅酶减少导致一氧化氮活性下降，影响血管的舒张［13］。机体处于高糖环境下，耳蜗毛细胞中磷酸化细胞外信号调节激酶（phosphorylated extracellular signal regulated kinases，p-ERK）和F-E2-相关因子（nuclear factor 2 related factor，Nrf2）蛋白表达水平明显降低，内质网应激通路和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartic acid protease-12，caspase-12）蛋白表达上调，触发耳蜗毛细胞的凋亡［14］。

2.1.2 耳蜗微循环、血供的变化 耳蜗微循环的主要作用是给耳蜗提供所需的营养物质、血液供应，耳蜗的血供来源于基底动脉，因其弹簧状生理构造使耳蜗血压降低，同时储存了血液，保证了耳蜗血流量（cochlear blood flow，CBF）的稳定［15］。当体外循环血压下降到一定程度，CBF才有一定程度的下降。糖尿病早期即可发生血管病变，随着病情不断发展，毛细血管基底膜增厚，糖尿病血管病变累及内耳时易导致内耳血循环障碍，从而导致听力下降。糖尿病患者基底膜血管壁及耳蜗血管纹均较正常者增厚，从而导致血管内径变窄、闭塞，最终使耳蜗血供减少，进而影响内耳功能［16，17］。内耳动脉均为终末支，且动脉间无侧支循环，当糖尿病致使某一动脉阻塞时其他动脉血液不能对其给予补偿，从而对内耳循环产生影响，最终导致听力下降。

2.1.3 耳蜗结构的变化 耳蜗微循环供应减少，导致耳内代谢产物不断堆积，严重影响耳蜗的正常结构和功能。扶玉珍等［18］通过对糖尿病大鼠耳蜗病变的形态学观察，发现糖尿病可导致大鼠耳蜗外毛细胞、神经纤维及螺旋神经节细胞等出现器质性病变且线粒体损伤最严重。

2.2 耳蜗外神经传导通路的变化

周围神经病变是糖尿病主要的并发症。糖尿病可通过激活多元醇通路、己糖胺途径、糖基化终末端产物的形成，对神经纤维的髓鞘带来损害，影响周围神经的营养及氧的提供［19，20］。糖尿病神经病变发生主要是由于多元醇途径活跃形成的氧化应激；高血糖状态容易激活有害通路，一氧化氮的活性因为脂代谢紊乱、炎症反应、氧化应激等逐渐下降，对血管内皮细胞带来损伤［21］。葡萄糖属于醛糖，在发生氧化反应的同时产生大量的自由基；针对未发生微血管、神经并发症的糖尿病患者，听力受损可能原因是非糖酶分解造成的自由氧化基合成增多及其对内耳带来的毒性影响［21］。

2.3 免疫反应

由于体内自动分泌胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体，使胰岛功能由于自身免疫作用遭到破坏而衰竭，随着疾病的不断发展，胰岛素合成分泌不断减少，从而导致糖尿病代谢紊乱越来越严重，导致内耳微循环障碍也越严重，最终表现为听力受损。此类原因导致的听力受损临床常表现为波动性听力减退、前庭功能异常、进行性感音神经性聋，通常伴有其他免疫性疾病。

2.4 糖尿病视网膜病变与炎性因子

内耳与视网膜均是中枢神经外向延伸的特化感官，糖尿病听力损害机制可能与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）作用机制类似。DR 患者出现听力损害的风险远高于非DR患者［22，23］。糖尿病合并DR患者耳蜗血管纹、耳蜗听神经发生不可逆、继发性变性以及蜗轴、内淋巴囊等病变，导致内听动脉管壁增厚，管腔变窄，严重影响细胞氧化应激及线粒体功能。当神经病变累及耳蜗及其脉管系统时，耳蜗及耳蜗神经变性进而导致患者听力受损。内耳迷路和眼睛在血管再生的改变上极为相似。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体在耳蜗侧壁血管内壁、血管纹上均有表达，提示VEGF 及其受体可能参与内耳血管的调节，参与调控耳蜗神经传递［24］。

2.5 葡萄糖转运蛋白与水通道蛋白

葡萄糖转运蛋白广泛分布在人体各组织，细胞的糖代谢取决于细胞对葡萄糖的摄取，细胞需借助葡萄糖转运蛋白摄入葡萄糖。高血糖、糖代谢紊乱可导致微血管损伤，从而导致内皮细胞和周细胞损伤，最终使患者听力受到损伤，而葡萄糖转运蛋白是葡萄糖通过听力屏障的唯一载体［25］，因此，葡萄糖转运蛋白的功能状态及活性调控机制备受重视。水通道蛋白是一种位于细胞膜上的蛋白质，主要用来维持中枢神经系统的离子和渗透平衡，内耳存在除 AQP0，AQP8 及AQPl0 以外的各型水通道蛋白（apuaporins，AQP）家族成员。当机体处于糖代谢紊乱和微循环障碍时，水通道蛋白活性受到抑制，从而听力屏障转运异常导致机体出现听力损失。对葡萄糖转运蛋白及水通道蛋白的深入研究可进一步了解糖尿病听力损伤发病机制。

2.6 衰老

随着年龄的增长，身体各方面机能下降。老年糖尿病患者血流缓慢，导致耳蜗血流灌注及血流量降低，从而产生活性氧代谢产物，脂质过氧化和膜损伤，加重听觉器官缺血，最终导致患者听力下降［24］。老年患者微循环障碍严重，听力受损发病年龄提前且疾病进展程度较快。40 岁及以上糖尿病患者听力受损率显著高于40 岁以下患者，表明年龄是糖尿病听力下降的影响因素［26，27］。

2.7 遗传因素

先天性、后天性基因突变也可能导致听觉下降，通过母体基因传播，也有可能自发线粒体DNA 突变，突变后使得线粒体蛋白质合成发生改变，从而使得磷酸化效应及离子泵发生改变，最终影响钠离子、钾离子浓度。耳蜗毛细胞、蜗螺旋神经节细胞均富含线粒体；基于此，线粒体DNA突变最终可导致耳蜗内细胞凋亡，从而导致听力损害。其中tRNALeu基因由A至C突变，导致母系遗传的糖尿病与耳聋。确认伴有听力损失的糖尿病患者患线粒体遗传糖尿病伴耳聋可促使患者及其亲属早发现、早预防和治疗相关疾病，一旦发现基因突变［27］，应对所有1级家庭成员进行筛查，同时提供遗传咨询［28］。马凡综合症1（wolfram syndrome 1，WFSI）基因是遗传性低频听力减退的一种，参与wolframin转运膜糖蛋白转运。视网膜变性-糖尿病-耳聋结合症1（alstrom symdrome 1）基因可导致青少年视力减退、肥胖、糖尿病、神经性耳聋等，还对细胞的运输起重要作用。

2.8 晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）

AGEs可引发糖尿病患者多种并发症，糖尿病患者细胞外基质可积累大量的AGEs，降低血管弹性，导致血管腔变窄，血管壁厚度增加；还可改变蛋白质基因水平，抑制一氧化氮活性，促进血小板、促凝因子及平滑肌细胞接触，促进总动脉粥样硬化斑块形成［29］。就糖尿病听力损伤的直接原因是微血管病变，增厚的毛细血管壁使血液运行受阻，从而导致耳蜗血流灌注不足，第Ⅷ脑神经退化，最终导致听力受损［30］。

糖尿病听力损害与耳蜗变化、耳蜗外神经传导通路变化、糖尿病视网膜病变、衰老、免疫反应、遗传因素等有相关性，但这些影响因素之间具体的相关性尚不明确。

3 糖尿病听力损害治疗进展

听觉系统感音、传音功能异常导致的听力减退概称耳聋，严重影响患者日常生活质量及身心健康，糖尿病患者多伴有实质性器质损伤，当发现听力损伤时多已造成不可逆性改变，目前尚无特效的治疗方案，糖尿病听力损害治疗应以预防为主，积极控制血糖，对其相关并发症进行预防，防止听力进一步损伤。

3.1 基础治疗

糖尿病听力损害的治疗包括原发疾病治疗及并发症治疗，针对糖尿病，临床上常采用常规药物治疗和基因工程治疗。

3.1.1 常规药物治疗 长期处于高血糖状态可导致一系列并发症，所以控制血糖至关重要，高血糖的出现主要因为胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。控制血糖的药物主要包括口服降血糖药和胰岛素。口服降血糖药主要有促进胰岛素分泌药、改善胰岛素抵抗药和其他药。促进胰岛素分泌的药物包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂等，改善胰岛素抵抗的药有噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs），其他药包括双胍类、a-糖苷酶抑制剂、钠葡萄糖共转运蛋白2（sodium-deperdent glulose transporter 2，SGLT2）抑制剂等。胰高素样肽-1（glacagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂主要机制是刺激GLP1 受体，促进胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，延长胃排空时间，减少进食，从而降低血糖。药物包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，需皮下注射使用。胰岛素也是糖尿病患者维持血糖正常水平的重要药物。

肌醇有利于恢复腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的活性，还可改善神经传导功能，同时可预防糖尿病神经组织结构的改变，促进髓鞘形成。都燕等［31］通过将肌醇和维生素B、D 用于妊娠糖尿病小鼠，显著改善炎症状态，调节脂质代谢。

超氧化物歧化酶是机体强有力的自由基清除剂，其与超氧自由基均参与糖尿病的发病及其并发症发生过程。外源性超氧化物歧化酶可通过纠正一氧化氮介导的内皮素依赖性血管松弛机制障碍，从不同程度改善神经血流灌注及其自由基代谢异常［32］。Zhou 等［33］通过将自由基清除剂MCI-18 对高糖环境中内皮细胞凋亡的干预作用，结果显示MCI-18对高糖诱导的细胞凋亡有抑制作用，但对高糖环境中的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor -α，TNF-α）诱导的细胞凋亡没有干预作用。

3.1.2 基因工程 基因重组、转基因技术迅速发展，糖尿病基因治疗也有了较大进展。针对1型糖尿病患者，阻断β细胞的免疫损害可阻止糖尿病的发生，从而阻止糖尿病并发症的发生；利用现代基因工程技术可对胰岛素分泌的细胞系进行改造或新建，从而将永生的胰岛细胞移植至人体内不断分泌胰岛素，最终使血糖得以控制甚至治愈糖尿病；体内基因转移治疗可直接通过注射带有遗传物质的病毒、裸DNA 到个体，从而让其在体内表达。Lee等［34］通过将腺相关病毒为载体，在肝细胞特异丙酮酸激酶基因（l-type pyruvate kinase，LPK）基因的调控下，启动胰岛素类似物基因的表达，使血糖得以较好的控制且无明显的不良反应。针对2型糖尿病患者，发病机制相对复杂，治疗在于如何改善胰岛素的敏感性，调节代谢紊乱，易感基因还有待进一步明确。

3.2 助听器或人工耳蜗

助听器验配及人工耳蜗植入是难治性感音神经性聋的有效康复方法。长期的2型糖尿病可引起听力损伤，导致感音神经性聋，随着糖尿病的进展，听力下降愈加严重，药物治疗已无法挽回听力，此时可以选择配戴助听器或植入人工耳蜗。孙晋［35］对26 例中度与重度听力损失老年人验配同一型号测试用助听器，发现中度至重度听力损失老年人助听后皮层听觉诱发电位潜伏期缩短、幅值增大、言语识别率升高。Kelly等［36］对12例人工耳蜗植入成人使用人工耳蜗1年后研究发现，随着人工耳蜗使用的时间延长，言语测试得分不断增加。

3.3 中医药治疗

中医整体性表示，任何疾病均是全身性疾病在某些组织和器官的一种特殊表现。糖尿病性耳聋属“痰瘀”范畴，而“肾开窍于耳”，糖尿病的根本是肾虚，听力损害是糖尿病“久病必淤”的表现，治疗当以补肾为基本原则。丹参、川芎活血化瘀，可改善内耳微循环及血液流变学，生地黄、山茱萸滋阴润燥，可改善患者阴虚燥热状态，诸药合用可使瘀血减轻，保持内耳血流通畅，加速内耳出血渗出的吸收，进而提高患者听力水平。黎梅等［37］通过对糖尿病耳聋患者采用中药配方颗粒辩证治疗，结果显示中药组治疗效果显著高于西药常规治疗，可显著降低患者血糖水平，改善患者听力水平。补肾中药方可显著改善糖尿病性聋患者听力水平，对患者血糖、骨钙素等均有改善作用［38，39］。针灸可改善患者耳部血液循环、耳内毛细血管通透性，新陈代谢增强，可减少对病理产物对耳内神经的损害，有助于损伤的神经元修复及再生［40］。捻转补泻法针刺治疗可有效改善糖尿病合并耳鸣耳聋患者耳鸣、耳聋的严重程度［41］。

3.4 中西医结合治疗

西医治疗多通过改善微血管病变、血液粘稠度、血栓及栓塞等改善内耳微血管病变导致的微循环障碍。中医则通过补肾益气、豁痰化瘀、通窍等治疗糖尿病性耳聋。为最大程度提高治疗效果，临床常将中医药与西医联合治疗，常能获得满意效果。许金金等［42］通过对采用中西医结合治疗糖尿病性耳聋患者进行分析，结果显示其治疗效果显著，可显著提高患者听力水平。

4 小结

糖尿病听力损害的机制尚无明确定论，可能与耳蜗代谢、结构、微循环与血供、年龄等多种因素共同作用有关，且因糖尿病患者发生听力损害发生率较高，建议临床针对糖尿病患者应定期进行听力筛查，以期及时预防并发现患者听力损害情况，避免其出现恶化。当前对糖尿病听力损害的研究多通过研究动物模型，将其应用于临床实际可能有较大差异。对于糖尿病导致的听力损害的治疗，目前尚无有效的治疗手段，糖尿病导致耳蜗微循环障碍引起的内耳相关疾病治疗有待深入研究。