IL-6及其受体在乳腺癌治疗中的作用研究进展

2023-08-15 13:20刘欣欣马西元缪美琪王语晴综述陈晶审校
实用肿瘤学杂志 2023年2期
关键词:耐药性干细胞耐药

刘欣欣 马西元 缪美琪 王语晴 综述 陈晶 审校

乳腺癌是危害女性健康的最常见的恶性肿瘤。GLOBOCAN数据显示,2020年中国乳腺癌新发病例超过41.6万例,晚期乳腺癌患者5年生存率仅为25.0%[1]。因此,迫切需要了解乳腺癌发病机制和提高诊疗策略。乳腺癌在临床上已经有多种治疗手段,包括手术、化疗和免疫疗法等,但总体治疗效果仍不甚理想,归其原因主要由于肿瘤细胞对传统抗癌疗法的耐药性。相关研究显示,肿瘤微环境中的炎症因子能够促进肿瘤的生长并诱导其对放化疗的抵抗,且肿瘤细胞的增殖能力与炎症呈正相关[2]。白细胞介素-6(IL-6)是肿瘤微环境中多种细胞释放的促炎细胞因子,IL-6主要通过激活转录激活因子3(STAT3)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和苏氨酸激酶(Akt)信号通路转导;通过调节细胞增殖、凋亡、血管生成和干性表达及耐药性影响肿瘤发生发展[3]。在乳腺癌中异常高表达的IL-6能够通过多种途径广泛参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。研究发现,成熟的人类脂肪细胞可以增强乳腺癌细胞的攻击行为,并通过旁分泌IL-6/STAT3信号传导诱导上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)表型,进而引发乳腺癌的放疗抵抗[4]。因此,证实了IL-6在促进肿瘤发生发展和治疗抵抗中的重要性。所以阻断IL-6及其受体可能作为一种治疗乳腺癌的有效手段。本文将对IL-6及其受体在乳腺癌治疗中的作用进行阐述,为乳腺癌的治疗提供新策略。

1 IL-6概述

1.1 IL-6的生物学功能

IL-6是一种多功能的细胞因子,根据其生物学作用及来源,被称为IFN-β2、肝细胞刺激因子和B细胞刺激因子等[5]。IL-6的分子量为25 kDa,含有185个氨基酸,是一种单链的磷酸化糖蛋白,属于免疫球蛋白家族成员,可由免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞及肿瘤细胞等在各种刺激下产生[6]。其受体IL-6R以膜结合型(mIL-6R)和可溶性(sIL-6R)两种形式存在。IL-6可以调节机体的多种免疫和生理过程,如急性期蛋白的产生、炎症、抗原特异性免疫反应、造血和细胞代谢等[7]。此外,IL-6也是炎症和肿瘤之间的主要介质,能够影响早期肿瘤的免疫监视和对肿瘤的治疗[7]。IL-6通过刺激能够产生淀粉样前体蛋白诱导急性炎症反应并作为B淋巴细胞的催化剂,刺激其合成和分泌各种免疫球蛋白;诱导外周T细胞的增殖,进而与IL-1结合激活自然杀伤细胞,参与多种与炎症及免疫系统相关的反应过程[8]。IL-6作为一种炎性细胞因子,通过调节白细胞的分化和增殖,协调趋化因子介导的白细胞转运,并诱导固有免疫向适应性免疫的转变,抑制细胞免疫功能[9]。另外,IL-6作为许多肿瘤细胞的生长因子,能够导致肿瘤相关的炎症反应。该机制主要与促进血管生成、转移和免疫修饰而恶化肿瘤的预后有关[10]。研究显示,在高转移性乳腺癌细胞中,活化的NF-κB和AP-1能够提高IL-6启动子区域染色质的可塑性,增强IL-6基因的转录[11]。

1.2 IL-6及其信号通路

IL-6可通过与mIL-6R或sIL-6R和糖蛋白gp130结合来激活信号通路,从而启动其多效性作用。mIL-6R主要通过mIL-6Rα表达与gp130结合引发抗炎反应。而sIL-6R能够引起反式信号而导致促炎反应。二者促炎和抗炎反应均由IL-6及其受体与gp130复合物产生的[12]。这种复合物能够激活Janus激酶(JAK),进而激活三种可能的信号通路。IL-6与其受体结合后能够激活JAK导致STAT3磷酸化,并诱导STAT3同源二聚化进入细胞核。在肿瘤细胞中可通过激活IL-6/JAK/STAT3信号通路调节细胞增殖和侵袭等过程[13]。IL-6的另一个重要信号通路是MAPK级联反应,如JAK能够激活RAS/RAF信号通路,导致MAPK过度磷酸化,使得Akt活性增强[14]。IL-6可作为STAT3活化的强效诱导剂,免疫细胞中的STAT3能够被肿瘤微环境中IL-6高表达区激活。在生理条件下,活化的STAT3通常会增强细胞因子信号抑制因子(SOCS)分子和活化STAT(PIAS)蛋白的蛋白抑制剂的表达[15]。活化的STAT3和MAPK能够诱导肿瘤相关内皮细胞中VEGF的表达,从而影响血管生成[16]。此外,MAPK还可通过激活各种转录因子参与细胞快速生长,增加免疫球蛋白合成等过程[17]。PI3K/Akt信号通路是IL-6诱导的另一条信号通路。在JAK磷酸化后,PI3K磷酸化并将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸肌醇受体(PIP3),导致Akt磷酸化,从而激活Akt信号通路,使Akt被募集到质膜上[18]。激活的PI3K-Akt通过抑制p53,诱导cyclin D1和myc,使Chk-1以及转录肿瘤抑制因子p27Kip1和p130Rb2.66失活,促进细胞增殖[19]。雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)是调节细胞生长和代谢的Ser/Thr激酶,PI3K/Akt能够激活mTOR促进蛋白质合成及细胞生长[20]。此外,PI3K信号转导通路也有助于NF-кB的激活,从而导致细胞增殖,并可促进血管生成及细胞侵袭[21]。综上,IL-6可通过STAT3、MAPK、PKB/Akt通路和NF-кB的激活来导致肿瘤的发生发展。因此,IL-6参与其生理病理过程主要取决于其生化途径。

2 IL-6在乳腺癌中的作用

2.1 IL-6与肿瘤微环境

IL-6信号不仅对乳腺癌细胞产生影响,而且还在肿瘤微环境和肿瘤干细胞的调节,以及肿瘤耐药、EMT、肿瘤侵袭和转移的发生发展中起着至关重要的作用。肿瘤微环境由多种细胞组成,包括间充质干细胞、脂肪细胞、肿瘤相关成纤维细胞(Cancer associated fibroblast,CAFs)、内皮细胞和免疫细胞,所有这些细胞都能够通过细胞因子与肿瘤细胞发生相互作用[22]。据报道,肿瘤细胞及其微环境之间通过旁分泌协同作用影响乳腺癌的发生发展。研究者在乳腺癌中发现,由于成纤维细胞的基质细胞在肿瘤微环境中分泌IL-6的水平升高,进而产生了促肿瘤作用。乳腺癌细胞和成纤维细胞中的IL-6通过旁分泌信号刺激乳腺上皮细胞中的STAT3磷酸化,下调肿瘤抑制蛋白p16(Ink4a)、p53的表达促进乳腺癌细胞的增殖和迁移[23]。因此,利用IL-6/IL-6R/gp130信号通路靶向肿瘤微环境,间接阻断肿瘤细胞的生长,可以成为有效治疗和预防乳腺癌发生的潜在靶点。

2.2 IL-6与肿瘤相关干细胞

肿瘤干细胞是肿瘤的重要组成部分,具有自我更新及多向分化的能力,能够引起多种肿瘤的转移、复发及化疗耐药性。肿瘤相关干细胞可通过IL-6调控的多种信号通路调节肿瘤细胞。肿瘤干细胞分泌的IL-6及其受体的表达以及非肿瘤干细胞对IL-6的反应能力等多种因素参与调节乳腺癌干细胞的分化和形成[24]。研究发现,缺氧的乳腺癌细胞以旁分泌的方式分泌IL-6,将髓源抑制细胞(MSCs)募集到肿瘤微环境中,增加肿瘤干细胞的迁移能力[25]。而非肿瘤干细胞分泌的IL-6能够上调JAK1/STAT3信号通路并增加八聚体结合转录因子4(OCT-4)的表达,以增强乳腺癌细胞的干性[26]。IL-6主要在乳腺癌干细胞和非肿瘤干细胞之间转换,以维持其动态平衡。黏结蛋白聚糖-1(CD138)是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,在乳腺癌干细胞中对Wnt和IL-6/JAK2/STAT3信号通路起调节作用。CD138通过激活NF-κB、IL6/STAT3和LRP-6增加三阴性MDA-MB-231细胞中乳腺癌干细胞的数量[27]。IL-6通过激活Notch-3依赖的Jagged-1信号通路及细胞因子CXCL7促进MCF-7细胞球形成和乳腺癌干细胞自我更新[28]。综上,IL-6可以在肿瘤相关干细胞中发挥其调节作用,进而调节肿瘤细胞的侵袭和转移,干预乳腺癌的治疗。

2.3 IL-6与EMT

近年来,大量研究表明IL-6通过诱导EMT参与肿瘤转移。EMT参与肿瘤发生和转移等过程,在肿瘤形成的病理过程中是关键步骤。主要通过E-钙粘蛋白(E-Cadherin)表达降低和N-钙粘蛋白(N-Cadherin)、波形蛋白(Vimentin)等间质蛋白标志物的表达增加,从而提高肿瘤的侵袭转移能力。而EGF、PI3K-Akt、TGF-β、Wnt/β-catenin和NF-кB等信号通路能够促进EMT的发生[29]。巨噬细胞是存在于肿瘤微环境基质区域的关键调节者。巨噬细胞来源的IL-6可以通过改变肿瘤细胞的侵袭、转移和EMT从而调节肿瘤细胞的发生发展[30]。一项研究表明,在乳腺癌细胞中,外源性IL-6能够抑制E-Cadherin的表达,增加Vimentin和扭曲蛋白(Twist)的表达[31]。微小RNA(microRNA,miRNA)是一类长约22个核苷酸、内源性非编码的小分子RNA,能够调节肿瘤细胞侵袭、转移、EMT和多药耐药等多种生物学过程[32]。最近的研究表明,IL-6和miRNA可协同调节肿瘤细胞的EMT和化疗耐药。研究显示,miR-9的低表达能够直接抑制致癌性IL-6/JAK/STAT3通路[33]。此外,IL-6也被发现可通过显著下调MCF-7细胞中的miR-34a的表达促进EMT进程[34]。总之,可以通过IL-6调节EMT的进程,干预肿瘤细胞转化、肿瘤发生和转移,最终达到治疗乳腺癌的目的。

2.4 IL-6与化疗耐药

乳腺癌细胞对常规化疗药物和靶向药物的耐药性是目前制约乳腺癌治疗的一大瓶颈。由于肿瘤微环境主要通过调节相关耐药基因、细胞因子、成纤维细胞及其相关信号通路等方面来影响其对化疗药物的敏感性[35]。多药耐药是临床乳腺癌化疗的主要问题之一,与药物外排转运蛋白p-糖蛋白(p-gp)过表达密切相关。研究表明,IL-6及其下游信号通路与多药耐药密切相关。IL-6可通过gp130/MAPK/STAT3信号通路激活转录因子C/EBP-β和C/EBP-δ及多药耐药蛋白p-gp的表达从而增强其在乳腺癌细胞中的耐药性[36]。他莫昔芬是雌激素阳性乳腺癌治疗的重要药物,而耐药性则是其影响治疗效果的主要问题。相关报道发现,CAFs及IL-6过表达与他莫昔芬耐药的发生有关。通过使用蛋白酶体抑制剂(MG132)、STAT3抑制剂(BEZ235)和PI3K/Akt抑制剂(BKM120)研究发现,CAFs分泌的IL-6通过激活泛素蛋白酶体途径降低MCF-7和T47D中ER-α蛋白的表达,诱导EMT、激活JAK/STAT3和PI3K/Akt介导他莫昔芬产生耐药性[37]。曲妥珠单抗是治疗表皮生长因子受体2型阳性乳腺癌的高效单克隆抗体。IL-6在表皮生长因子受体2型阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药中起重要作用,主要是由于IL-6介导的EMT能够通过下调抑癌基因(PTEN)的表达,激活Akt和STAT3导致NF-κβ的激活,从而导致肿瘤干细胞的扩增[38]。此外miRNA与化疗耐药也息息相关,该机制主要由于miRNA能够改变TGF-β、PTEN/Akt等功能性蛋白发挥其化疗耐药性。如IL-6和mi-221水平升高,可通过激活PTEN/Akt、mTOR信号通路促进乳腺癌对阿霉素的耐药性[39]。研究显示,阿霉素可呈时间依赖性的诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中谷胱甘肽S-转移酶P1(GSTP1)的表达。同时,TAMs过表达GSTP1可促进IL-6的释放。而IL-6通过c-jun上调GSTP1,最终介导MCF-7乳腺癌细胞耐药[40]。免疫反应具有强大的介导抗肿瘤活性的潜力,由于其具有固定的靶标特异性、适应性和持久的保护力,能够有效破坏癌症的靶点,被广泛用于癌症的治疗[41]。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓源抑制细胞(MDSC)、CD4+调节性T细胞(Treg)等免疫细胞亚群是肿瘤发展的关键驱动因素,这些细胞通过分泌包括IL-6在内的细胞因子能够通过介导肿瘤细胞增殖进而逃脱免疫监视,为肿瘤创造有利的生存环境,从而促进肿瘤生长[42]。外泌体是肿瘤逃逸的关键介质。外泌体是由多种癌症产生的,并包含依赖于癌症类型的特异性蛋白质。研究表明,移植性的乳腺癌小鼠模型中发现,乳腺肿瘤能够通过释放外泌体来加速生长,降低NK细胞的数目及细胞毒性[43]。另外,用源自乳腺癌的外泌体处理未成熟的小鼠DCs能够阻断DCs的成熟并激发促癌细胞因子反应,并可以通过增加IL-6激活STAT3通路来证明该反应[44]。肥胖是影响乳腺癌的重要因素,研究显示脂肪细胞通过分泌IL-6影响乳腺癌的放疗抵抗[45]。研究显示,乳腺癌患者血清IL-6水平升高且对化疗内分泌治疗的反应较差,导致生存率降低[46]。因此,IL-6信号通路在乳腺癌的治疗中起关键作用,抑制IL-6信号的辅助治疗可以增强乳腺癌治疗干预效果。

3 小结与展望

IL-6作为一种多效细胞因子,因其在多种肿瘤的增殖、转移和血管生成中的特异性作用而被广泛研究。IL-6与IL-6R结合后,通过激活肿瘤细胞中gp130、RAS/RAF/MAPK、PI3K/Akt和JAK/STAT信号通路的磷酸化级联反应,从而启动致瘤效应。此外,肿瘤干细胞的自我更新和稳定增殖受IL-6介导的下游多条通路的激活调控,而肿瘤细胞通过EMT而产生的IL-6和miRs可以相互调节,促进EMT和化疗耐药。因此,IL-6对乳腺癌细胞的生长和转移、乳腺癌干细胞更新以及耐药性发挥重要作用。所以,阻断IL-6/IL-6R/gp130这一途径抑制肿瘤微环境,间接阻断癌细胞生长,可有效治疗和预防乳腺癌的发生。目前,IL-6/IL-6R/gp130阻断剂作为抗癌剂的应用尚未得到广泛研究,在乳腺癌中的应用更少。然而,考虑到乳腺癌的疾病进展依赖于多种IL-6相关机制,因此,可将IL-6信号通路作为药物研发的理想靶点。所以,有必要对IL-6阻断剂在乳腺癌中的作用进行更多的研究,以期为其临床治疗提供新的方向。

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