G 蛋白信号在心脏代谢性疾病中的作用

据McNeill SM 2023年3月25日（Br J Pharmacol，2023 Mar 25.Doi：10.111/bph.16076.）报道，G 蛋白偶联受体（GPCR）是最大的跨膜蛋白家族，其作用是将细胞外刺激转化为细胞内信号反应。 人们发现G 蛋白信号传导（RGS）表达或功能的紊乱可能导致多种心脏代谢疾病的发病机制。 在许多心脏代谢状况中观察到GPCR 信号传导失调。

这种失调并不总是直接归因于受体本身，而是归因于GPCR 介导的途径（包括换能器、调节器和效应器）的关键成分的活性和/或表达的改变。在人类患者和动物模型中，Gi/o 表达增强与心力衰竭有关。其他GPCR 调节因子也与心脏代谢疾病表型有关。这可能有助于了解心脏代谢疾病的发病机制。

GPCR 是细胞表面最突出的受体，在心脏和代谢功能的调节中发挥着核心作用。 GPCR 通过激活一种或多种异源三聚体G 蛋白将细胞外刺激传递到细胞内部。RGS 在心血管系统中具有重要的调节作用。 早期证据表明，在体外细胞模型中共表达RGS 蛋白可以再现在天然心脏组织中观察到的GIRK 通道的快速失活动力学。 由于GIRK 通道电流是维持正常心率的核心，因此在动物模型和人类中，RGS 蛋白的差异表达或RGS 功能受损与高血压和低血压表型有关并不奇怪。 与RGS 介导的M2 受体/Gi/o 信号传导的负调控相反，RGS2 选择性地减弱血管系统中的Gq 信号传导以影响心脏功能。 缺乏RGS2 的小鼠表现出强烈的高血压表型，其特征是血管张力增加和对GPCR 的延长信号传导的依赖，从而导致有效的小动脉血管收缩。

尽管如此，另一项研究报道称，RGS2 KO 小鼠对NO 供体硝普钠的反应显示出血管舒张减少，这表明RGS2 介导的血压调节的另一种机制。 这些发现可能具有临床相关性，因为在从Bartter’s/Gitelman 综合征患者分离的外周血单核细胞中观察到RGS2 过表达。

尽管血浆血管紧张素Ⅱ水平升高，但这种情况与正常血压/低血压和血管紧张素Ⅱ介导的信号传导降低有关。 相反，与血压正常的对照者相比，高血压患者在分离的外周血单核细胞中RGS2 的表达显著降低。 此外，RGS2 基因内的单核苷酸多态性与人类高血压密切相关，这表明RGS2 是血管张力的潜在关键调节因子。

综上所述，除了靶向途径和控制RGS 蛋白稳定性的关键调节因子，还可通过各种基因递送方法直接递送RGS 蛋白也可以作为恢复或增强RGS 活性的新方法。 使用AAV 递送RGS 蛋白仍然是一个令人兴奋的探索途径，特别是在RGS 功能或表达受损的一些心脏代谢疾病的情况下。