基因多态性检测对指导缺血性脑卒中患者阿司匹林和氯吡格雷应用的临床意义

张楠楠 李佳慧 李小杰 孙玉洁 刘业松 赵萌 赵仕琪

尽管在过去的十年中,世界各个国家脑卒中的发病率平均有所下降,但脑卒中相关残疾的全球负担比例却在上升[1-3]。抗血小板聚集药物广泛的临床使用是治疗缺血性脑卒中和/或短暂性脑缺血发作(TIA)二级预防的基石。由于大多数缺血性脑卒中患者源于“非心源性栓塞”,因此抗血小板聚集药物在缺血性脑血管性疾病患者的二级预防中起着重要关键作用[4-6]。在传统意义上,阿司匹林是TIA/缺血性脑卒中后二级预防最常用的一种抗血小板聚集药物,但在所有缺血性脑卒中患者的亚组中,尤其是并存在于缺血性心脏病(IHD)的亚组患者中,氯吡格雷的治疗效果可能优于阿司匹林。一些研究人员将抗血小板药物的这种个体差异解释为“阿司匹林/氯吡格雷抵抗”[7,8]。因此,有必要通过适当的临床基因多态性检测方法来准确预测阿司匹林/氯吡格雷的临床疗效,以指导缺血性脑卒中的精准治疗[9,10]。笔者发现对于TIA/缺血性脑卒中患者个体的最佳二级预防抗血小板方案尚未完全统一,而临床有效性相关的实验室测试,可能会帮助制定个体化抗血小板药物治疗方案。本文通过基因多态性测试平台对药物反应性进行综合评估,探讨是否能降低缺血性脑卒中患者再发脑血管病风险及改善预后,从而增强TIA/缺血性脑卒中后的二级预防效果,减少相关并发症的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2020年10月在我院神经内科入住的缺血性脑卒中患者200例。纳入标准:(1)患者年龄≥18岁;(2)具有缺血性脑卒中相应临床症状和体征,同时经颅脑CT或MRI影像学检查证实,该诊断纳入标准与《中国缺血性脑卒中诊疗指南2014》标准符合。排除标准:(1)患者年龄<18岁;(2)患者有严重心房或心室震颤病史或心电图和(或)心电Holter提示心房颤动或具有阵发性心房颤动的心脏缺血性或心脑血管疾病者、既往具有严重心脏病或心脏瓣膜病史或经心脏瓣膜彩超成像检查发现存在心脏瓣膜疾病或具有类风湿性严重心脏病或瓣膜急性病变的患者、缺血性脑卒中发生机制为心源性脑栓塞的患者;(3)具有出血性脑卒中患者;(4)长期接受免疫抑制性试剂或低浓度分子肝素类等抗凝血类药物联合治疗心脏缺血性或心脑血管疾病患者、服用可能影响人体基因多态性的活性类抗炎药物、对阿司匹林等其他非甾体类抗炎药物药品过敏、有严重出血活动倾向、血液系统疾病、消化性溃疡症等病史的患者;(5)急慢性心脏缺血性或心脑血管疾病患者合并严重感染性心脏疾病以及严重心、肝、肾等多功能脏器及心力衰竭病的患者;(6)合并恶性肿瘤、癫痫、自身细胞免疫抑制性疾病的患者。患者对本文的研究均已知情同意,符合医学伦理程序。随机分为试验组和对照组,每组100例。

1.2 方法 2组同时予以调脂、降压、降糖及改善生活方式等干预。

1.2.1 对照组采用《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》中推荐的方案,即阿司匹林(100 mg/d)或氯吡格雷(75 m/d)单药均可以作为首选抗血小板治疗药物,故随机或根据患者及家属意愿选择阿司匹林(100 mg,1次/d)或氯吡格雷(75 mg,1次/d)抗血小板治疗。另外,对于高危患者首选药物为氯吡格雷,无须进行基因检测。

1.2.2 试验组基因检测方法及2组患者的药物选择:采用基因医学检验实验室Q-PCR检测方法,检测位点为:GPIIIa、PTGSI、GP1BA、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17,通过基因检测后推荐的药物治疗,如阿司匹林和氯吡格雷基因检测结果显示无基因突变或等位基因缺失者,提示2种抗血小板药物均没有抵抗,则依据目前指南中推荐的用药方法随机选用阿司匹林(拜耳医药保健有限公司) 100 mg,1次/d,氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司75 mg, 1次/d]抗血小板治疗;如阿司匹林基因检测提示基因突变或等位基因缺失,而氯吡格雷检测结果未显示突变,提示阿司匹林抵抗或出血可能性大,而氯吡格雷没有抵抗,则选用氯吡格雷75 mg,1次/d抗血小板治疗;如检测结果提示氯吡格雷基因突变或等位基因缺失,而阿司匹林未检出突变者,提示有氯吡格雷抵抗,而阿司匹林无抵抗,则选用阿司匹林100 mg,口服,1次/d,抗血小板治疗;如基因检测显示阿司匹林和氯吡格雷均存在基因突变或等位基因缺失者,提示阿司匹林及氯吡格雷均有抵抗,更换为替格瑞洛90 mg,2次/d[7,8]。

1.3 观察指标 (1)主要终点事件:心肌梗死、心力衰竭、冠脉介入治疗、不稳定型心绞痛、致死性或非致死性缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、血管性死亡。(2)次要终点事件:消化道出血、无法耐受的消化道不适症状(如腹泻、腹痛、腹胀等)、出血性卒中、持续性血尿、持续性鼻出血。(3)于治疗后3、6、12个月各记录1次,包括询问各终点事件的具体过程和具体时间,随访期为12个月。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组患者性别、年龄、NIHSS评分分数、MRS评分分数、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平及相关数据与是否合并冠状动脉粥样硬化性心脏病和(或)颈内动脉狭窄、和(或)外周动脉血管狭窄、合并高血压、糖尿病、吸烟、饮酒比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 n=100,例(%)

2.2 随访数据 试验组的致死性或非致死性缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心力衰竭、冠脉介入治疗、血管性死亡等主要终点事件和出血性脑卒中、消化道出血、难以忍受的消化道不适症状(如腹泻、腹痛、腹胀等)、持续性血尿、持续性鼻衄等次要终点事件在3个月、6个月、12个月的发生率明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组终点事件比较 n=100,例(%)

3 讨论

脑卒中的主要危险因素包括高血压病、肥胖、高胆固醇血症、冠状动脉疾病、糖尿病、吸烟、心房颤动和缺乏身体活动。由脑动脉阻塞引起的缺血性卒中患者复发的风险很高。根据资料显示,10%～20%的患者在第一次脑卒中后的3个月内再次发生脑卒中事件,因此,脑卒中的二级预防对于减轻疾病负担非常重要[8,9]。血小板聚集是动脉血栓形成的关键,可引起缺血性脑卒中或急性冠状动脉综合征等血栓性事件,用于评估基因多态性和血小板功能反应性。血小板聚集的个体差异已有报道,血小板聚集的差异可以解释个体之间缺血性心脑血管病的发病率和预后的差异[10,11]。基于血小板具有粘附、激活和聚集功能,抗血小板聚集治疗是缺血性脑卒中或TIA患者的标准治疗。根据药物作用于血小板形成环节的不同,抗血小板药物可分为影响血小板代谢酶、拮抗二磷酸腺苷(ADP)和拮抗血小板表面糖蛋白(GP)受体。阿司匹林可降低复发性缺血事件的风险,在心脑血管病领域对预防起着主要作用。由于脑卒中指南的更新,这种药物也越来越多地用于缺血性脑卒中的二级预防[12]。在非栓塞性缺血性脑卒中患者中,氯吡格雷可作为一种与阿司匹林合理且等效的单药抗血小板疗法,或在轻型缺血性脑卒中或TIA 后与阿司匹林联合用于高危患者的双重抗血小板治疗,预防缺血性脑卒中的复发。然而,对于不同受试者对抗血小板的抑制率的作用可能是有限的和可变的。这种现象由多种因素引起,可能导致抗血小板药物反应性降低,限制药物的治疗效果,未能实现药物反应被称为阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗。因此,各种检测方法用于评估基因多态性以更好的达到抗血小板聚集目的的治疗效果。不仅可以检测到是否存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗的现象,还可以估计血小板抑制的水平,从而可以评估治疗的有效性及安全性。对于对抗血小板药物的反应性至关重要的缺血性脑卒中患者来说,这是极其重要的。缺血性脑卒中患者的氯吡格雷抵抗是一种普遍且重要的现象,具有多因素背景。氯吡格雷对卒中的临床过程有更加负面的影响,可以导致早期疾病的恶化或远期的预后不良,增加缺血性脑血管事件复发的风险。这突出了有效抗血小板治疗预防卒中发生的重要性,以及基因多态性监测在识别对于抗血小板药物无反应者和支持个性化治疗及改进治疗方面日益重要的作用。已经确定了特别有发生氯吡格雷抵抗风险的缺血性卒中患者的特定特征,这些特征应被考虑并用作血小板反应性检测的指标,以确保抗血小板治疗的最大疗效[13,14]。

相关研究表明,缺血性脑卒中后恢复期患者对血小板激动剂的敏感性增加[13]。血小板反应性升高和纤维蛋白原水平升高可能是动脉粥样硬化血栓形成强化的原因,并且可能是导致缺血性脑卒中风险升高的机制之一。因此,缺血性脑卒中后的患者需要更好的预防治疗[15],本研究结果显示,试验组患者在3、6、12个月内终点事件的发生率明显低于对照组 (P<0.05),分析原因可能为根据基因检测结果选用的药物治疗比单纯依靠指南推荐的用药可以更有针对性,可以更有效地控制病情发展,达到更好的治疗效果。但我们的研究有几个局限性,由于样本量小,我们可能低估了组间的差异;其次,我们无法通过基因分析来解释健康人群和患者对血小板激活反应的差异;我们没有研究遗传变异情况。另外,有研究表明,心脑血管疾病的一级预防,不排除抗血小板药物对临床结果的性别特异性影响[16];不同血管床中血小板功能、血管因素和凝血机制的差异,部分与激素状态有关,尽管缺乏强有力的证据。对于心脑血管疾病的二级预防,虽然抗血小板药物的疗效没有显着的性别相关差异,但在治疗女性患者时应特别注意年龄、肾功能、体重和剂量策略,以优化获益并尽量减少出血并发症。由于使用抗血小板药物评估心血管结局的随机试验中女性的平均百分比在过去 20 年中没有变化(30%),因此迫切需要在此类试验中纳入更多女性,以产生强有力的循证医学证据关于该主题的建议。

综上所述,阿司匹林和氯吡格雷为我国目前临床较为常用的抗血小板聚集药物,通常会被临床医生选择用于治疗高位缺血性脑卒中,而基因多态性检测对指导临床医师在选择药物应用方面有重要意义,可为基因检测应用于指导治疗处于风险最大、治疗窗最窄的缺血性脑卒中患者选择抗血小板药物方案提供理论依据,更便于筛查有氯吡格雷及阿司匹林抵抗的高危人群,实现个体化精准用药,减少或避免临床不良事件的发生,因此,具有重大的社会效益和经济效益。