抗谷氨酸脱羧酶65抗体相关性僵人综合征并自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型1例并文献复习

朱 凌, 韩永升, 徐 银, 薛本春, 王 训

谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)是一种在神经元和分泌胰岛素的胰腺β细胞中表达的胞内酶,其生理功能是将谷氨酸脱羧生成γ-氨基丁酸(γ-GABA)。研究表明[1],作为胞内酶的GAD在参与γ-GABA合成过程中可能暴露在细胞外空间,并被识别为异物而产生GAD抗体。抗GAD抗体与多种神经系统及其他系统疾病有关,并称之为GAD抗体谱系障碍(GAD antibody-spectrum disorders,GAD-SD)。GAD-SD中常见者包括僵人综合征(stiff-person syndrome,SPS)、小脑性共济失调、边缘性脑炎与自身免疫性癫痫,以及自身免疫性多内分泌腺病综合征(autoimmune polyendocrinopathy syndrome,APS)[2～6],其他少见者包括进行性脑脊髓炎伴强直和肌阵挛、视阵挛-肌阵挛、腭震颤、脊髓炎、自主神经病等[7～11]。SPS[12]是指以进行性中轴肌强直、肌肉阵发性痛性痉挛为核心症状,且易被惊吓等诱发加重的一种罕见神经系统疾病,其肌电图特征为安静状态下可见连续的肌肉运动单位电活动(continuous motor unit activity,CMUA)。SPS可合并1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎等其他自身免疫性疾病。APS[13]又称多发性内分泌自身免疫综合征 (polyglandular autoimmune syndromes,PGAS),是指由于机体免疫耐受机制破坏,同时或先后发生两种或两种以上的内分泌腺功能障碍性疾病群。根据发病机制及遗传特征等差异,APS可分为单基因突变的APSⅠ型、多基因变异的APSⅡ型、Ⅲ型、Ⅳ型,以及X连锁多内分泌腺功能障碍(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked syndrome,IPEX)。抗GAD65抗体SPS、APS临床均罕见,二者合并出现鲜有报道。现报道1例抗GAD65抗体SPS及APSⅡ型的病例,并复习相关文献。

1 临床资料

患者,女性,51岁,因“反复腰痛、腰腹及双下肢僵硬伴无力近9个月”于2022年9月9日入院。2021年12月某日患者在弯腰洗头过程中突感腰部疼痛、程度明显,难以维持站立姿势,无意识不清等情况。症状持续约1 h后自行缓解,缓解后自觉腰部及双下肢轻度僵硬、无力,日常活动受影响,同时出现腹部肌肉不自主“收缩样”动作,动作在情绪紧张时易出现、入睡后消失。之后腰部及双下肢僵硬及无力、腹部肌肉不自主“收缩样”动作一直存在,劳累后易加重。期间多次就医治疗,怀疑“分离转换障碍”,未予特殊治疗。2022年7月某日再次突感腰痛、伴腰部及双下肢僵硬感,不能维持站立姿势,于当地医院肌注“安定”后症状缓解,过程持续约十余分钟,期间无意识不清。检查示“头部MRI示双侧额顶叶皮质下多发小点片状稍长T2、Flair高信号(见图1);颈椎MRI未见明显异常”,未明确诊断。此后一直存在反复腰痛、腰腹及双下肢僵硬无力,程度进一步加重,并影响日常生活及工作。2022年9月在门诊检查提示“三碘甲状原氨酸1.13 nmol/L↓(参考值1.20～3.10 nmol/L)、游离三碘甲状原氨酸2.93 nmol/L↓(参考值3.10～6.80 nmol/L)、抗甲状腺结合球蛋白抗体272.00 IU/ml↑(参考值<115.00 IU/ml)、抗甲状腺过氧化物酶抗体365.10 IU/ml↑(参考值<34.00 IU/ml)”,收住入院。入院时患者存在反复腰痛、腰腹及双下肢僵硬伴无力,腹部肌肉不自主“收缩样”动作。既往史:1997年体检发现“甲状腺肿大;甲状腺功能减退(资料已丢失)”,一直服用“左甲状腺素钠 50 μg qd”替代治疗。否认家族中存在类似疾病。入院查体见神清,言语清晰,情绪稍显紧张,行走步速明显减慢、轻度拖步。双上肢肌力5级、双下肢肌力约4级,双侧肱二头肌反射、桡骨膜反射及膝腱反射均亢进,四肢肌张力正常,病理征未引出。平卧时可见腹部肌肉中等强度不自主“收缩样”动作,俯卧时腰背部竖脊肌质地较硬、无压痛。辅助检查见血常规示白细胞2.76×109/L↓、中性粒细胞计数1.30×109/L↓、血红蛋白103 g/L↓;生化示空腹血糖8.85 mmol/L↑、餐后2 h血糖18.15 mmol/L↑、糖化血清蛋白2.62 mmol/L↑、糖化血红蛋白7.4%↑;尿常规示葡萄糖();血清抗GAD65抗体(+),抗谷氨酸抗体(NMDA型、AMPA1型、AMPA2型)、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1、抗GABA受体B、抗接触蛋白相关蛋白2、抗Ma1、抗Ma2、抗Pkcr、抗Recoverin、抗SOX1、抗Titin、抗Tr、抗Zic4、抗Amphiphysin、抗CV2.1、抗Ri、抗Yo、抗Hu、抗GM-IgM、抗GD-IgM、抗GT-IgM、抗GQ-IgM均阴性;脑脊液常规生化示无色、透明,葡萄糖4.78 mmol/L↑,潘氏试验弱阳性,白细胞计数、氯化物、蛋白定量正常;脑脊液抗GAD65抗体(+)(见图2),抗Ma1、抗Ma2、抗Pkcr、抗Recoverin、抗SOX1、抗Titin、抗Tr、抗Zic4、抗Amphiphysin、抗CV2.1、抗Ri、抗Yo、抗Hu均阴性;肌电图示胸腰段脊旁肌及下肢近端肌见连续的MUP发放(见图3)。胸髓MRI未见明显异常。诊断为抗GAD65抗体僵人综合征、自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型(桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病),予丙种球蛋白(20 g、5 d)冲击联合氯硝西泮治疗后症状改善。

图1 头部MRI示双侧额顶叶皮质下多发小点片状稍长T2、Flair高信号(白色箭头标注)

图2 脑脊液抗GAD65抗体阳性(黑色箭头标注)

图3 肌电图示躯干肌可见连续的肌肉运动单位电活动

2 讨 论

GAD作为一种胞内酶,是γ-GABA合成的重要限速酶。根据编码氨基酸序列及表达位置不同可分为GAD65和GAD67两型。GAD65由10号染色体上的GAD2基因(10p12.1)编码,主要在出生后阶段表达,并负责突触传递所需的GABA的快速合成[14]。GAD65主要在神经末梢的突触前末端表达,在机体需要时快速合成GABA。GAD67由2号染色体上的GAD1基因(2q31.1)编码,在胚胎发生早期表达,对神经组织[15]的正常发育具有重要作用。在成熟神经元中,GAD67通常在神经元胞体和树突中表达,其功能持续活跃并确保基础水平GABA的合成[16]。结构和表面静电电荷的差异使得GAD67的抗原性低于GAD65[16]。临床实践证实GAD65抗体与多种神经系统及非神经系统病变有关,然而在没有GAD65抗体的情况下几乎不能检测到GAD67抗体[17]。因此,认为GAD65抗体才具有明确临床价值。本例患者血清及脑脊液抗GAD65抗体均阳性,临床存在神经系统及内分泌系统病变。

2021年美国梅奥诊所回顾性分析2003年-2018年212例高滴度GAD65抗体患者资料显示GAD65神经免疫障碍的核心表现为SPS(107/212、50%)、小脑性共济失调(91/212、43%)、癫痫和边缘性脑炎(62/212、29%),伴发其他免疫性疾病为甲状腺疾病(72/212、34%),1型糖尿病(63/212、30%)[18]。SPS最早由Moersch和Woltman在1956年描述,属神经系统罕见疾病,患病率约为1/1 250 000[19],女性患者约为男性患者2～3倍[20,21]。SPS临床通常表现为中轴肌和四肢近端肌肉痉挛和僵硬,如累及胸腰椎旁和腹部肌肉可导致转向和弯曲困难,严重的躯干僵硬像“雕像”或“冻结”式的外观。肌肉痉挛和僵硬可能被由意外的刺激诱发,包括电话铃声或警笛等声音,突然的触摸或情绪不安等。某些情况下,意外的刺激可能导致严重和持续的疼痛痉挛,胸肌僵硬,伴呼吸困难、心动过速和多汗,称之为“痉挛状态”。患者常常存在特定任务的恐惧症,包括对行走和跌倒的恐惧,通常伴有严重的焦虑,经常被误诊为原发性焦虑障碍或分离转换障碍等。肌电图具有特征性改变,即安静状态下成组肌肉可见连续的肌肉运动单位电活动(CMUA),以中轴肌尤常见。根据受累部位不同可分为经典型和部分型SPS[22]。目前认为SPS发病主要与机体异常免疫介导产生GAD65抗体有关,统计显示高达80%的SPS患者存在GAD65抗体[23]。但SPS具体致病机制不详,有观点认为,GABA能神经元突触传递障碍是SPS的核心病理生理学机制:脊髓中抑制性GABA能神经元电活动减少导致脊髓运动神经元过度兴奋状态,导致肢体主动肌与拮抗肌同时收缩而产生肌肉僵硬、痉挛表现[16]。GABA能神经元主要位于脊髓灰质、基底神经核、脑干核团、海马体和小脑,是抑制性中间神经元网络的一部分,负责整个中枢神经系统中的抑制信号。GAD65在GABA能神经元中高度表达、并负责GABA的合成。已合成的GABA在释放后与突触后膜GABA受体结合,引起突触后神经元的超极化、产生抑制信号[24]。GAD抗体对GABA能神经元GAD65有抑制作用,并进一步影响GABA的合成与释放,阻碍突触后神经元抑制性信号的形成,最终引起其支配神经功能相对脱抑制状态导致发病[25]。此外,GAD65还在胰腺β细胞中表达。研究显示高达80%的1型糖尿病患者抗GAD65抗体阳性[26],提示GAD65抗体在1型糖尿病形成过程中可能发挥重要作用。

一项关于GAD65抗体SPS前瞻性纵向研究显示常见的初始症状依次为近端腿部肌肉僵硬(33%)、腰骶椎旁肌肉僵硬(28%)和胸腹肌肉僵直(10%),几乎所有患者均出现与僵硬和痉挛相关的肌肉疼痛,病程平均4年后约80%患者失去工作能力,同时显示30%伴桥本氏甲状腺炎、28%伴1型糖尿病[21]。如疾病过程中存在两种或以上内分泌腺功能障碍性疾病即可诊断APS[13]。APS三型中APSⅡ型最为常见,其诊断必须包括原发性肾上腺皮质功能减退症(即艾迪生病)、自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病三者中的两种,其中以自身免疫性甲状腺疾病合并1型糖尿病最为常见(约60%)[6]。本例患者临床以反复腰痛、腰腹及双下肢僵硬伴无力为主要表现,查体见双下肢肌力4级,腰段竖脊肌质硬、无压痛;劳累时症状易出现或加重、腹部肌肉可见不自主“收缩样”运动,予口服安定治疗后病情暂时缓解;住院检查发现血清及脑脊液GAD65抗体均阳性,甲状腺相关抗体(TG-Ab、Tpo-Ab)升高,空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白均升高,肌电图回示所检肌肉可见持续的MUP发放。患者病情特点符合DALAKAS提出的SPS诊断标准[12]:(1)四肢和中轴肌(躯干)肌肉僵直,腹部和胸腰椎旁肌突出;(2)主动肌和拮抗肌持续共同收缩,临床和电生理学证实;(3)由意外的噪音、触觉刺激或情绪不安引起的阵发性痉挛;(4)没有任何其他神经系统疾病可解释强直和僵硬;(5)通过免疫细胞化学、蛋白印迹或放射免疫分析法检测抗谷氨酸脱羧酶(GAD)65(或amphiphysin)抗体阳性。同时本例患者病程中存在自身免疫性甲状腺疾病(桥本氏甲状腺炎)、1型糖尿病,可诊断为APSⅡ型。最后,综合诊断为抗GAD65抗体SPS、APSⅡ型(桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病)。

研究显示SPS是一种进展性疾病,如不及时干预、病情会逐步发展,最终导致残疾、甚至致命[21]。目前关于SPS的治疗是多方面的,通常需要药物(对症治疗和免疫治疗)和非药物干预相结合。苯二氮卓类药物通过增强γ-GABA能神经通路、达到改善肌僵直及痉挛效果,成为SPS对症治疗的基石。其他类似药物如巴氯芬、替扎尼定、肉毒杆菌毒素等均可用于SPS对症治疗。非药物干预也是SPS治疗的有效措施,包括选择性物理治疗(如拉伸、步态训练)、热疗、脊骨指压操作、针灸、穴位按压等[27]。如果对症治疗和非药物干预效果不佳或无效,则应考虑免疫治疗。目前关于免疫治疗的干预最佳时机和最佳药物选择尚不清楚。静脉注射免疫球蛋白是使用最广泛、被证实有效的措施[5],且高剂量免疫球蛋白似乎比低剂量治疗方案提供更强的治疗反应[28]。对于不能耐受静脉免疫球蛋白的SPS患者,皮下免疫球蛋白是SPS的另一个潜在的治疗措施[29]。对于不能耐受免疫球蛋白者,利妥昔单抗可能是一种有效的替代手段[30]。其他免疫治疗手段如血浆置换[22]、自体造血干细胞移植[31]等可能有助于改善SPS症状。临床实践显示糖皮质激素治疗获益很小、甚至无效[5]。本例患者服用氯硝西泮后腰疼、腰腹及双下肢肌肉僵硬症状获得短时间改善,接受免疫球蛋白冲击治疗后上述症状获得进一步改善。

总之,文中报道了1例罕见的抗GAD65抗体SPS及APS-Ⅱ型病例,并进行相关文献复习,意在提高临床医生对抗GAD65抗体及其相关疾病的认识。然而,在病例资料仍有一些需要完善的地方,如少数GAD抗体疾病可能伴发肿瘤、文中患者未完善肿瘤相关检查,患者接受免疫等治疗时间较短、尚不能长时间观察病情转归。