钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对心力衰竭患者心律失常影响的研究进展

任启宏 张虹

030001 太原,山西医科大学第五临床医学院

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂作为一种有效的治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的药物,主要通过防止葡萄糖在肾脏的重吸收,促进葡萄糖在尿液中的排泄,达到降糖的效果。同时也对心血管患者有益,特别是心力衰竭(heart failure,HF)患者,在射血分数降低HF(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)和射血分数保留HF(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中,抑制SGLT2均可降低心血管死亡和住院的风险[1]。SGLT2抑制剂对合并射血分数中间值心力衰竭的糖尿病患者心肾临床结局也有一定的改善作用[1],也可降低急性心肌梗死患者的心力衰竭或心血管死亡及全因死亡的发生率[2]。随着SGLT2抑制剂用于T2DM和HF的治疗,其对于心律失常的潜在作用也逐渐收到了关注。HF和糖尿病均可增加心律失常的风险,而SGLT2抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中都发现具有抗心律失常的作用[2]。本文就SGLT2抑制剂抗心律失常的作用机制、相关临床试验、不良反应、局限性以及未来的发展方向做一综述。

1 SGLT2抑制剂的作用机制

1.1 对心肌氧化应激及炎症反应的影响

慢性全身炎症、氧化应激和纤维化在心律失常的发生机制中起关键作用[3]。有研究报道,恩格列净能显著减少心肌细胞肥大和间质纤维化,减轻心血管氧化应激和炎症反应。同时,达格列净可显著抑制T2DM模型小鼠的心肌NOD样受体家族Pyrin域蛋白(NOD-like receptors family Pyrin domain containing,NLRP)3炎症小体的激活,降低炎症生物标志物水平,从而发挥抗纤维化作用。在HFpEF的动物实验中,达格列净降低了炎症因子,改善心脏功能。卡格列净具有抗炎和抗纤维化的特性,可降低血清中白细胞介素6 (interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子受体1 (tumor necrosis factor 1,TNF-1)的水平[4]。因此,SGLT2抑制剂可能通过抗氧化应激和抗炎反应发挥抗心律失常的作用。

1.2 对心肌成纤维细胞及心肌重构的影响

心肌纤维化是心脏重构的重要组成部分,可导致心功能下降,甚至HF。异常激活的成纤维细胞会分泌细胞外基质蛋白,导致心室功能受损和收缩功能障碍,促进心脏纤维化,最终导致心律失常。Kang等[5]指出,恩格列净抑制了Ⅰ型胶原、平滑肌肌动蛋白、结缔组织生长因子和基质金属蛋白酶2等促纤维化标志物,并降低了转化生长因子(transforming growth factor,TGF)β1诱导的成纤维细胞活化。因此,这可能是SGLT2抑制剂抗心律失常的潜在机制之一。

1.3 对心肌内皮细胞及内皮功能障碍的影响

内皮功能失调与血管舒张能力减弱、炎症和血栓形成前有关。在一项研究中发现,使用 SGLT2抑制剂的患者血管内皮不仅糖萼厚度显著增加,还可介导内皮细胞诱导的NO释放。NO是维持血管内皮功能的重要因子,可进一步改善血管内皮功能。另外,SGLT2抑制剂通过改善内皮功能障碍对抑制心律失常的发生具有积极作用。研究显示,达格列净显著改善周围微血管内皮功能障碍。因此,SGLT2抑制剂可通过保护内皮细胞的正常功能发挥抗心律失常作用。

1.4 对心肌能量代谢的影响

生理条件下,心肌能量主要由线粒体氧化代谢和葡萄糖代谢提供,当心肌能量代谢发生变化时,也会促进心律失常的发生。有研究显示,恩格列净通过降低三酰甘油积累,显著降低心肌和肝脏脂肪变性。但是,目前尚不清楚所观察到的恩格列净对心脏三酰甘油积累的影响是否具有组织特异性[6]。SGLT2抑制剂介导的心脏保护可能同酮体的形成有关。SGLT2抑制剂可增加肝脏酮体合成,尤其是β-羟丁酸,从而改善能量供应[7]。在HF患者中,酮体能比葡萄糖或游离脂肪酸更高效率地产生ATP,且先于脂肪酸和葡萄糖被氧化。研究发现,在无糖尿病的患者中,应用SGLT2抑制剂治疗也会增加循环酮体水平,为心脏提供额外的能量来源,提高心脏能量利用效率[8]。目前认为,改善心肌细胞能量代谢是SGLT2抑制心律失常、减少心肌细胞坏死和心肌纤维化的主要原因,但还需要进一步的研究来阐明SGLT2-抑制剂对心脏代谢和生物能量学的有益影响,以及如何进一步发挥抗心律失常的作用。

1.5 对心肌细胞离子稳态的影响

心肌Ca2+和Na+稳态对于心脏信号转导、心律调节和心肌细胞能量产生至关重要[9],故研究Ca2+和Na+稳态的分子机制对更好地理解心律失常的发生机制至关重要。

1.5.1 对心肌细胞Na+稳态的影响 Na+/H+交换体(Na+/H+exchanger,NHE)在HF患者心肌细胞中其活性显著增加。NHE增加,会起心肌细胞内Na+超载,继而通过线粒体NHE的作用导致心肌细胞内Ca2+超载,并最终引起心肌细胞发生损伤、重构和功能障碍[10]。研究表明,SGLT2抑制剂通过抑制HF时NHE-1的上调来影响心肌Na+负荷,继而通过降低心肌膜和线粒体NHE,降低细胞内Ca2+浓度,改善心肌兴奋-收缩耦合,达到抑制心律失常的作用[11]。恩格列净可抑制NHE-1,并迅速降低心肌Na+浓度。钠通道位于不同类型的组织中,在膜电位的调节中起核心作用。它们在心肌细胞上高表达,诱导动作电位的初始去极化。CAST研究显示,常见的Na+通道阻滞剂主要通过阻断快速Na+电流(sodium current,INa)而起抗心律失常作用。然而,抑制晚Na+电流(late sodium current,INaL)也可诱导抗心律失常作用。 一项对HF模型小鼠的研究表明,恩格列净显著降低了INaL,但对INa没有影响。另外,钾通道像钠通道一样在各种组织中表达,主要诱导快速钾向外电流,导致动作电位的超极化和终止。钾通道阻滞剂如胺碘酮通过抑制钾流出延长动作电位。达格列净也被证明可以减轻代谢综合征大鼠心室心肌细胞外向钾电流(potassium current,IK)的降低[12]。总的来说,SGLT2抑制糖尿病心肌细胞通过调节INaL和IK,从而改变离子电流,最终影响心肌细胞复极化。

1.5.2 对心肌细胞Ca2+处理的影响 正常心肌细胞受到刺激时,细胞膜发生去极化,L型钙通道(L-type calcium channel,CaL)开放而起外钙内流,后者可激活肌浆网膜(sarcoplasmi creticulum,SR)上RYR受体操纵的钙通道开放,从而导致网内的钙大量释放,进而引起细胞的收缩。线粒体NHE和肌浆网钙-ATP酶(SERCA2a)在舒张期共同作用,降低胞浆内Ca2+浓度而使心肌舒张。

心肌细胞内CaMK Ⅱ过表达和Ca2+浓度升高是导致是心律失常发生的原因之一。长期服用卡格列净可显著降低糖尿病和非糖尿病模型大鼠心肌组织的缺血/再灌注损伤,这可能与CaMK Ⅱ下降有关[13]。研究表明,恩格列净降低HF模型小鼠心肌细胞中钙/钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ (calmodulin dependent protein kinase,CaMK Ⅱ)活性和CaMK II依赖的RYR磷酸化,从而显著减少肌浆网Ca2+泄漏。有研究表明,CaMK Ⅱ活性的下调也可能抑制NHE-1的活性[14],间接达到抑制心律失常的作用。Bode等[15]表明索格列净可改善HF模型大鼠左房结构重塑和心房心肌病相关心律失常,其主要机制涉及改善心房心肌细胞Ca2+处理。Lee等[16]表明,恩格列净可以阻断RyR受体磷酸化,增加心肌肌浆网SERCA2a表达,从而改善心室肌细胞Ca2+稳态失衡,增加肌质网钙浓度。达格列净可以降低糖尿病模型大鼠心肌细胞中T型Ca2+和L型Ca2+电流的振幅,而CaL电流是SR释放的主要触发因素。

总之,目前认为SGLT2抑制剂可以通过抑制NHE-1,从而降低心肌细胞Na+和Ca2+浓度,增加线粒体内Ca2+浓度,提高Ca2+处理相关蛋白的表达或调节心肌内Ca2+浓度稳态,以减少心律失常的发生。这可能也是该药物抗心律失常的机制之一。

1.6 对心脏电生理的影响

心肌电重构可引起有效不应期的缩短和延长或传导不协调。SGLT2抑制剂对心脏电生理变化具有调节和稳定作用,这可能是SGLT2抑制剂发挥抗心律失常作用的潜在机制。研究表明,恩格列净降低了HF模型小鼠心肌细胞钠通道的INaL,但在健康小鼠心肌细胞中没有降低[17]。INaL的减少有助于减少心脏动作电位持续时间的延长,并可能防止与动作电位延长相关的心律失常。另外,恩格列净治疗不仅显著改善了索他洛尔诱导的大鼠QTc延长,而且显著降低了兔心脏缺血-再灌注后对室性心律失常的影响[18]。因此,SGLT2抑制剂可能通过直接改变病变心脏的电生理特性来抑制心律失常。

1.7 降低心脏前后负荷

降低血压或心脏后负荷可能消除因其引起的心律失常。SGLT2抑制剂主要作用于肾近端小管上皮细胞SGLT2受体,抑制Na+和葡萄糖的再吸收,显著增加尿量,降低心脏前负荷和心肌耗氧量,从而减轻体重、改善心脏功能[19]。SGLT2抑制剂也能改善血管内皮细胞和平滑肌细胞的功能,降低血管硬度和血管阻力。此外,全身Na+的减少可以缓解动脉硬化,激活电压门控钾通道和蛋白激酶G,导致血管扩张,进一步降低心脏负荷[20]。因此,SGLT2抑制剂可能通过降低心脏前、后负荷机制起到抗心律失常的作用。

1.8 抑制交感神经活动

心脏交感神经过度支配和自主神经失调会导致心律失常。有研究表明,SGLT2抑制剂可抑制交感神经张力,减少血浆交感神经活性物质的分泌,降低对心肌细胞产生直接毒性作用以及心肌耗氧量,保护和维持正常的心功能。SGLT2抑制剂还能降低交感神经中酪氨酸羟化酶的表达,减少去甲肾上腺素的分泌,降低交感神经对效应器官的作用。此外,还可通过某些间接机制调节交感神经活动。例如,可以通过降低血浆瘦素水平来抑制交感神经活动。SGLT2抑制剂还可通过利钠作用降低下丘脑终板血管区神经活动,从而降低Na+在血液中的浓度,降低交感神经张力[21]。因此,抑制交感神经可能也是SGLT2抑制剂抗心律失常的一个机制。

2 SGLT2抑制剂抗心律失常的临床试验

2.1 SGLT2抑制剂和心房颤动(atrial fibrillation,AF)

一项回顾性观察研究评估了SGLT2抑制剂对903例HF患者发生AF的影响[22]。与未接受SGLT2抑制剂治疗的患者相比,接受SGLT2抑制剂治疗的患者AF患病率较低(8.4%比12.1%)。在调整了潜在的混杂因素后,SGLT2抑制剂可使AF的发生风险降低24%。试验表明,SGLT2抑制剂可降低HF患者发生AF的风险,其效果与年龄、性别、体质指数、肾功能和心功能(NYHA分级)无关。

T2DM与非缺血性扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)患者新发AF相关。一项对210例非缺血性DCM患者(60例T2DM患者,150例非T2DM患者)的研究表明,SGLT2抑制剂治疗可显著降低新发AF的发生[23]。

EMPA-REG OUTCOME试验的事后分析探讨了合并AF(389例)和不合并AF(6 631例)患者的不良心血管结果的风险和肾脏预后,并评估了恩格列净的益处[24]。结果发现,不良心血管事件在合并AF患者中更常见。与安慰剂相比,恩格列净在AF患者和非AF患者中均持续减少心血管死亡或HF住院率。另一项研究评估了的糖尿病患者中使用SGLT2抑制剂(15 606例)与二肽基肽酶4抑制剂(12 383例)相关的新发AF风险。试验表明,与二肽基肽酶4抑制剂相比,使用SGLT2抑制剂患者的新发AF风险更低。

DECLARE-TIMI 58试验,评估了达格列净与安慰剂对17 160例T2DM高危患者的疗效和安全性。研究表明,达格列净可使AF或心房扑动事件发生风险降低19%。无论患者既往有无AF、动脉粥样硬化性心血管疾病或HF病史,这种效果均持续存在的[25]。

一项包含38 335例T2DM患者的16项试验的荟萃分析显示,与安慰剂相比,SGLT2抑制剂显著降低AF或心房扑动或全因死亡率[26]。近期更新的另一项系统综述和荟萃分析表明,SGLT2抑制剂与AF发生风险降低相关,但对心房扑动和心脏骤停的发生均无明显影响[27]。

2.2 SGLT2抑制剂和室性心律失常

DAPA-HF研究结果表明,达格列净可降低HFrEF患者室性心律失常、心脏骤停或猝死的风险[28]。但是,在DAPA-CKD试验中,并未发现达格列净对心血管死亡或心脏骤停的明显影响[29]。

对于HFpEF患者,目前已有的随机对照试验并未发现使用SGLT2抑制剂可减少心脏骤停发生风险。但是,最近的一项荟萃分析表明,SGLT2抑制剂可显著降低HFpEF患者的HF住院等复合结局,但对心血管死亡或全因死亡率无显著影响[30]。

3 不良反应

虽然SGLT2抑制剂减少了HF患者的住院和不良心血管事件,但其不良反应,如尿路感染或酮症酸中毒,以及相关的脱靶效应需要被重视。该药物最突出的不良反应是泌尿道和生殖器感染。

4 局限性

SGLT2抑制剂仍有有一些局限性。首先,大量的临床证据显示该药物对AF患者有明显的治疗作用,但是实验组均是被诊断为T2DM或心血管疾病的患者,这意味着AF的发病率更高。SGLT2抑制剂对AF的潜在有益作用是由于多重机制改善HF,还是直接作用于心肌,目前尚不清楚。其次,SGLT2抑制剂对于室性心律失常的治疗作用仍存在争议,作用机制尚不完全清楚,抗心律失常作用需要前瞻性研究进一步证实;第三,心肌细胞内几乎不表达SGLT2受体,这类药物的作用可能通过心肌中的脱靶作用发生。还需要进一步的研究来更好地理解SGLT2抑制剂与对抗心律失常发生有关的细胞和电生理机制;第四,在代谢综合征相关的HFpEF大鼠模型中,发现SGLT-1和SGLT2双抑制剂索格列净对左心房重构和细胞心律失常发生有影响,不仅减轻了左心房结构重构,还改善了体外Ca2+介导的细胞心律失常发生。因此,SGLT2抑制剂的抗心律失常作用是否通过额外的SGLT1抑制进一步增强仍不清楚。最后,在实际使用SGLT2抑制剂过程中应考虑到其不良反应,比如长时间使用会出现尿路和生殖器感染、糖尿病酮症酸中毒以及脱靶效应等副作用。

5 展望

SGLT2抑制剂作为抗心律失常药物的证据尚不充分。SGLT2抑制剂可能具有Ⅰ类(阻滞晚期钠电流)、Ⅱ类(交感神经系统抑制)、Ⅲ类(抑制钾通道)和Ⅳ类(胞质钙调节)抗心律失常药物属性。因此,SGLT2抑制剂能够同时作用于多个靶点发挥抗心律失常的作用。这为新型AAD药物的开发提供了新的视角择。

利益冲突：无