射血分数改善型心力衰竭研究进展

葛亚龙，苗依婷，张琼，梁英

心力衰竭（heart failure，HF，心衰）是心脏的各种结构和（或）功能异常导致心室压升高和心排血量减少而表现出相应症状和体征的一种复杂的临床综合征[1]。随着我国人口老龄化加速，生活水平的提高，糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等慢性非传染性疾病的发病率升高，心脑血管疾病发病率增加，我国已成为世界上拥有最大心衰患者群的国家之一[2,3]。心衰患病率高、进展快、预后差，是一种致死率高且难以治愈的临床疾病，是严重的全球性公众健康问题[2]。近年来随着心衰诊疗技术的快速发展，标准化抗心衰药物及心脏辅助装置的规范应用，逐渐使心衰“可控可治”，左室射血分数（LVEF）改善可达10%以上，射血分数改善型心衰（HFimpEF）这一概念由此诞生，其病理生理表现、临床特征及预后等均与其他心衰不同。2021年ESC心衰指南[1]及2022年ACC/AHA/HFSA共同颁布的心衰管理指南[4]确定HFimpEF为一种独立的心衰类型。本文将从全科视角对HFimpEF的研究进展进行综述，旨在提高全科医师对HFimpEF概念的理解，为心衰管理提供理论支持。

1 HFimpEF的命名及诊断标准

2011年，Punnose等[5]首次将既往LVEF＜40%，而后恢复至≥40%且变化绝对值≥5%的心衰命名为射血分数恢复的心衰（HFrecEF）。2013年ACCF/AHA心衰指南[6]曾将心衰分为两组：射血分数降低型心衰（HFrEF，LVEF≤40%）和射血分数保留型心衰（HFpEF，LVEF≥50%），但后者的一部分患者其实是从HFrEF患者中恢复而来，故又将其定义为“改善型HFpEF”。2014年中国心衰诊疗指南中[7]将HFrecEF概述为“有的患者既往出现过LVEF下降至≤40%，其临床预后与持续性HFpEF患者可能不同”。

越来越多的心衰患者经规范化治疗后LVEF得以改善，甚至恢复正常，但对此类人群未有明确统一标准，因而出现了不同定义和命名的混杂。Kalogeropoulos等[8]将HFrecEF定义为射血分数从EF降低（＜40%）恢复到EF保持（＞40%），而Basuray等[9]则将HFrecEF定义为EF从＜50%（HFrEF）恢复至＞50%（HFpEF）。之后还出现了射血分数好转型心力衰竭（HFbetterEF）、射血分数提高型心力衰竭（HFiEF）及射血分数改善型心力衰竭（HFimpEF）等不同命名[1,10,11]。随着相关研究证据的发表，心衰临床分型也在不断调整。2022年ACC/AHA/HFSA共同颁布的心衰管理指南共识[4]对心衰分型再次修订，增加“射血分数改善的心衰（HFimpEF）”，并统一定义为：既往诊断为HFrEF而现在LVEF＞40%，需注意首次检查发现LVEF降低后，应在3～6个月内复查，以排除短期心脏血流动力负荷改变所致LVEF变化并确定LVEF是否恢复。

从最新定义看出，HFimpEF是在HFrEF患者随访中的诊断，也是其疗效的结果，因LVEF随时间动态变化而在HFpEF和HFrEF之间发生相互转化，动态监测LVEF变化是临床医师对HFimpEF患者进行优化管理及评估预后的重要依据。

2 HFimpEF的病理机制

左室重构（LVR）是心衰发生和发展的基础。神经体液过度激活、血流动力学异常等多种诱因均可导致LVR发生，从而引起心肌细胞形态结构发生变化，室壁变大、变薄，心室球样改变，LVEF下降，舒张末期压力-容量曲线（EDPVR）右移，同时伴有一系列基因水平、能量代谢及间质成分和结构的改变[12]。左室逆重构（LVRR）是心衰患者LVEF恢复的关键[13]。LVRR指心衰患者自发地或在治疗干预下左室容积、形态结构和心功能部分或完全恢复至正常状态，EDPVR向正常方向发生改变[14]，其病理生理机制尚不明确，主要表现为β-肾上腺素能受体反应提高及密度恢复、细胞骨架的异常胚胎基因程序发生逆转及兴奋-收缩耦合基因表达水平正常化[13]；抑制心肌细胞肥大，减轻心肌纤维化，增加微血管密度，上调肌浆网Ca2+ATP酶2（SERCA2）基因表达，维持Ca2+浓度的稳定状态；细胞外基质容量和组织也发生恢复[15]。HFimpEF患者发生LVRR后减轻心肌缺血，恢复心功能进而改善LVEF，降低心衰住院率和心血管事件死亡率，最终改善临床结局。

大部分HFimpEF患者发生逆重构后LVEF改善、心室大小恢复正常，但仍保留衰竭心脏的许多分子特征：心肌细胞转录组、代谢组和蛋白质组持续失调，心肌标志物异常[16]，即向一种新的相对“稳定状态”转变，但在血流动力学变化、神经激素或环境应激等作用下仍导致左心室功能障碍及心衰复发，远不及心衰治愈[17]。真正的心衰治愈是指衰竭的心脏恢复正常的功能和分子组成[18]。正是2022年ACC/AHA/HFSA共同颁布的心衰管理指南共识[4]中提出将HFimpEF定义为LVEF“改善”，并非“恢复”的缘由。

3 HFimpEF的病因及流行病学调查

根据心衰的病因将LVEF改善的原因分为两类：①特定病因的心衰患者，如甲亢性心肌病、酒精性心肌病及心脏毒性药物（酒精和癌症化疗药物）等相关性心肌病，即便没有药物治疗，去除特定病因后LVEF可自行改善；②由于神经体液过度激活、血流动力学异常、心肌能量异常代谢等病因所致的心衰患者，经积极的干预治疗，LVEF可得到改善[19,20]。

相关数据[11,21]表明，HFimpEF患者与HFrEF和HFpEF患者相比，临床进程稳定，患者相对年轻，冠心病、高血压、肾脏疾病等慢性病的发病率低，NYHA分级Ⅰ、Ⅱ级居多，易接受指南指导下的治疗，死亡率和心衰住院率较低。Penn心衰研究[9]随访1821例心衰患者，其中LVEF在首诊测量时低于50%，治疗后恢复至50%以上的HFimpEF患者占10%。Kalogeropoulo等[8]对门诊就诊的2166例心衰患者随访分析后发现，816例HFpEF患者中HFimpEF患者350例（42.9%）；当采用LVEF超过50%定义HFpEF时，HFpEF患者486例，其中153例（31.5%）被归为HFimpEF。若LVEF恢复的界限有所提高，则HFimpEF患者的患病率有所下降。由于对HFimpEF缺乏的规范的定义和命名，在不同研究中的患病率有所差异，故对包括9491例心衰患者的9项临床研究进行系统回顾[21]，发现在平均3.8年的随访中，1596例患者LVEF有所改善，但在基线为HFrEF患者中，HFimpEF的平均患病率为22.64%（范围10.36%～52.07%）。对于特定病因心衰患者的LVEF容易恢复，但其患病率在不同病因中的比例不同[22]。随着心衰规范化药物的应用和管理的推进，将对HFimpEF患病率产生一定影响。

4 HFimpEF的预后评估

HFimpEF患者相比于其他心衰患者，生活质量明显提高，心衰住院、心血管住院、心血管死亡和复合事件住院等心血管事件发生率较低，预后良好。Lupon等[23]对包含众多病因的1057例心衰患者进行随访研究，以心衰住院和心血管死亡为主要结局，发现HFimpEF患者的结局发生率明显低于其他类型HF患者。Kalogeropoulos等[8]在一项回顾性队列研究中定义LVEF为40%的临界点，在排除特定病因后HFimpEF患者死亡率较低（4.8%），心血管住院、心衰住院和全因住院发生率均下降。对以往HFimpEF患者相关研究进行系统回顾[21]，发现与HFrEF和HFpEF相比，HFimpEF患者的死亡风险分别降低了56%和58%。

虽然HFimpEF患者预后明显优于HFpEF和HFrEF患者，但并未达到正常。一项美国心衰研究发现[9]，HFimpEF患者的BNP、尿酸、SFlt-l及肌酐等生物标记物仍有异常；Scally等[24]的一项观察性病例对照研究发现，尽管LVEF和生物标记物正常，但心脏超声显示心脏变形指数（如整体纵向应变）存在异常，部分患者会再次发生LVEF下降；Merken等[25]也得出了相似结论，并提出这种异常会导致更高的全因死亡率和心衰住院率。上述研究表明，尽管某些HFimpEF患者的左室重构发生了实质性逆转，LVEF和左室大小恢复正常，但并不代表心衰患者“正常”，其仍存在心衰相关临床表现、生物标记物及影像学检查的异常，并有心衰恶化再住院甚至死亡的风险，应加强对HFimpEF概念的理解，及时识别并定期随访及综合评估管理。

4.1 临床症状评估临床评估是制订治疗方案的前提和基础，动态观察并早期识别病情变化非常重要，应贯穿于HFimpEF患者治疗过程中[26]。劳力性呼吸困难仍是HFimpEF患者的常见症状，反映肺毛细血管楔压升高、肺动脉高压及微血管功能障碍等，较HFrEF明显改善。全科医生巡诊时应关注其颈静脉怒张和容量超负荷等预警指标变化。

4.2 生物标记物心衰研究最多的生物标记物为脑钠肽（BNP），其浓度受心室负荷和室壁张力的影响，室壁张力受心室大小和LVEF的影响，因此BNP浓度与LVRR之间存在关联。GUIDE-IT临床研究[27]发现BNP降低越多，LVRR越广泛，LVEF改善越明显，患者预后越好，生存周期时间越长，可作为反映心脏结构和功能状态的预测指标。高敏肌钙蛋白（hs-cTn）常作为判断心肌细胞损伤的特异性指标，可预测LVRR的发生和变化程度，时间越长，LVRR发生可能性越大，LVEF升高越显著，故hs-cTn可作为HFimpEF的预测因子[28]。胱抑素C（Cys C）作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员，抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，进而影响心肌弹力纤维和胶原纤维的平衡，促进心肌纤维化以及心室重构[29]。张春晓等[30]通过对HF住院患者进行回顾性研究发现，随着NYHA分级的增加、LVEDD增大及LVEF降低，血清CysC水平也升高，与HF的病情恶化及预后存在一定相关性，可作为早期预警HF发生的标志及评价心室LVEF指标之一。促炎因子[如半乳糖凝集素3（Gal-3）、正五聚体蛋白-3（PTX-3）、白介素6（IL-6）、及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等]参与心肌纤维化及心室重构的病理生理过程，其与NYHA心功能分级、LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关，也可作为患者预后的高度特异性指标[31,32]。研究显示其他可能与LVRR及LVEF变化有关的标记物：生长刺激表达基因2蛋白（ST2）、可溶性FMS样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和细胞外基质蛋白[33,34]等，可作为心衰患者临床诊断及病情评估的参考指标。

4.3 心电图心电图是心衰患者进行危险分层最经济有效的方式。研究显示[35,36]心电图检查中QRS波时限与左室内径正相关，与LVEF呈负相关，提示QRS波时限可预测LVEF的改善情况。

4.4 超声心动图当前临床和研究应用中，超声心动图是首选评估LVRR的临床诊断手段，可直观地反映心脏的结构和功能，其中LVEF、左室舒张末期内径（LVEDD）、左房内径（LAD）等指标常用来评估LVRR。罗瑶等[37]发现随访时HFimpEF组患者LVEF明显升高时，LVEDD和LAD降低。研究[17,18]发现基线左心室整体纵向应变（GLS）的指标与LVEF的变化有明显相关性，在随访时维持LVEF＞50%的可能性随着基线GLS增加而有所升高，基线GLS异常可用来预测HFimpEF患者发生恶化的概率。

4.5 心脏核磁共振（CMR）CMR可显示心功能及心肌组织学特征，常以心肌延迟强化（LGE）的形式反映是否存在心肌纤维化及其重构程度等重要影像信息，有助于临床评估、治疗及改善预后。Choi等[38]对发生心肌梗死并再血管化的患者行LGE-CMR检查观察心室收缩功能，发现心心肌梗死透壁程度越小，患者心肌纤维化程度低，LVEF改善越明显，心功能恢复越好。临床中可用CMR检测结果预测LVEF的恢复效果。

4.6 基因RNA测序RNA测序是可揭示衰竭心肌细胞中DNA损伤的一种新型转录组分析方法。在TRED-HF研究中，停止治疗的TTN突变的HFimpEF扩张型心肌病患者与未突变患者相比，心脏间质明显增多[39]。有研究通过对心肌细胞RNA测序分析，其显示的DNA损伤是LVRR的新预测因子[40]。临床中提高基因检测的比例，有助于评估患者心衰复发及猝死的风险。

5 HFimpEF患者的全科管理

从2022年ACC/AHA/HFSA心衰管理指南[4]对HFimpEF的定义来看，其基线状态为HFrEF，经治疗后LVEF改善，但可与其他心衰类型相互转化，并非心衰治愈。因此仅识别此类患者远远不够，HFimpEF的防控重点在于遵循临床指南并长期维持GDMT，加强随访管理和患者教育，早期发现并及时纠正诱发因素，避免心功能再次恶化甚至发生临床事件[41]。全科医生作为管控慢性非传染性疾病的主力军，应遵循心衰指南，对HFimpEF患者进行持续性GDMT及全生命周期指导与管理，应用最经济有效的方案，维持患者心功能的长期稳定，以保证其生活质量、预防心功能恶化，最终改善整体预后[42]。

HFimpEF患者临床进程稳定，但大部分患者并未实现真正的康复，仍有心肌超微结构和功能等方面的异常，故不论LVEF是否恢复正常，均应继续应用在HFrEF时有效的GDMT药物，降低心衰复发高风险[4]。全科视角下HFimpEF患者管理应包括两个阶段：①工作中遵循双向转诊原则，疑似HF患者及时上转至综合医院给予正规GDMT，促进心功能好转为HFimpEF；②理解HFimpEF的概念及变化轨迹的意义，提供以患者为中心的全生命周期管理。出院后全科医生继续维持GDMT及全生命周期的综合管理，长期维持患者心衰稳定症状、提高生活质量、降低再住院率和死亡率并减少医疗卫生及经济负担。

5.1 双向转诊促进心功能改善目前心衰防控仍面临着巨大挑战，是基层医疗工作中最常见、最复杂的慢性非传染疾病之一，需多团队协作、连续性全生命周期的疾病管理。基层全科医生为全力守护社区居民的健康，在早期应更好识别HF患者，及时转诊至综合医院给予正规GDMT及更优质的诊疗服务，以改善预后。心衰患者启动GDMT后，经血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）/血管紧张素脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂（BBs）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、SGLT-2抑制剂、心脏再同步化治疗（CRT）、生活方式干预（戒酒锻炼）等治疗后，心室发生逆重构，其心室结构和功能部分或完全恢复，心衰症状及体征得以缓解，最终改善LVEF，转变为HFimpEF，保证其生命安全[14,43]。

5.2 维持HFimpEF的意义及方法LVEF明显改善并不反映心脏完全恢复，减用或停用指南指导下的药物治疗与心衰恶化具有重要相关性。Swedberg等[19]研究发现停用BBs的15例HFimpEF患者LVEF降低，9例发生复发性心衰，1例猝死。TRED-HF作为典型的一项开放随机对照研究（RCT），以检验扩张型心肌病（DCM）患者进行分阶段停用抗心衰药物的效果，将纳入的50例射血分数改善的DCM患者随机分配成两组，一组停药随访6个月结果显示11例（44%）心衰患者病情恶化；之后对另一组停止治疗。随访6个月后9例（36%）患者病情恶化，对心衰恶化的患者再次启动药物治疗，随访中有17例（85%）病情恶化的心衰患者LVEF再次升至50%以上。

全科医生对HFimpEF患者应定期随访，动态评估掌握其真实情况，并进行生活方式的干预指导，具体包括：①用药指导：对于治疗后的HFimpEF患者，应继续使用GDMT，防止心衰和左室功能障碍复发，密切监测容量状态并关注患者的临床反应和心功能情况；②心理护理：主动与患者沟通，了解其心理状态并予以疏导；③生活起居：依据患者的日常生活，制定科学合理的生活方式，培养健康的生活方式和习惯；④饮食指导：保证良好的饮食习惯，保持食物营养均衡，戒烟酒。⑤运动指导：选择患者适宜的有氧运动（如散步、慢跑、太极等），时间30～40 min，避免运动过度。

研究表明，心衰患者在基层全科医生持续性GDMT及综合管理下，有利于维持心衰患者的稳定症状、提高生活质量，并降低其再住院率和平均住院天数。2020年JACC发布专家[26]建议：①复发风险较高的HFimpEF患者（如持续性左束支传导阻滞、遗传性扩张型心肌病及生物标记物异常等），需要选择较短的随访间隔，建议每3个月门诊随访一次，评估症状体征并完善相关检查（包括BNP及心电图检查等），每6个月完善超声心动图检查；②临床情况稳定的HFimpEF患者，建议至少每6个月随访一次，连续3年，完善相关检查；建议前两年，每年进行一次超声心动图检查，以评估左室功能恢复的持久性，如出现心衰迹象或症状，应更早进行；③鉴于HFimpEF患者左室功能的持久性尚不确定，建议至少每3～5年对患者进行一次心脏核磁检查，了解是否出现心肌纤维化；风险较高的患者可能需要选择较短的影像学随访间隔。

6 小结

2022年ACC/AHA/HFSA心衰管理指南增加了“射血分数改善的心衰（HFimpEF）”分型，但HFimpEF病理方面的异常警示我们：尽管HFimpEF患者的心功能恢复和预后改善，但并非“正常”，规范GDMT及全生命周期管理是改善HFimpEF预后的关键，需要全科医生在基层中重要慢性非传染疾病的管理方面担负起着至关重要的责任。本文从全科视角解读HFimpEF研究进展，有助于全科医生深刻理解HFimpEF的概念及变化轨迹的特殊意义，领悟其坚持GDMT及全生命周期的综合管理的必要性，加强患者的病情监测及管理，遵守双向转诊的原则，防止HFimpEF病情恶化导致心衰复发及心血管事件发生。