胰腺癌非手术患者治疗模式与预后 —— 单中心230 例回顾性研究

曹必样，张乐天，吴陈陈，杨 微，刘小亮，王倩倩，王 竞解放军医学院，北京 00853；解放军总医院第一医学中心放疗科，北京 00853

新近公布的癌症统计数据显示，胰腺癌在男性恶性肿瘤发病率中排名第7，女性中排名第11，是恶性肿瘤相关死亡的第4 大因素，且发病率和死亡率均呈明显上升趋势，总体5 年生存率仅为11.5%[1-2]。胰腺癌发病隐匿，初诊时约80%患者为局部晚期或远处转移。手术仍是胰腺癌可能根治手段，但仅15% ~ 20%的早期患者可行手术治疗，且术后局部复发和远处转移率高，术后5年生存率不足20%[3]。对于局部晚期及转移性胰腺癌，目前治疗仍以放化疗综合治疗为主，但有效缓解率低、治疗难度大，整体预后较差[4]。近年来随着化疗方案、放疗技术的不断进步以及免疫、靶向治疗时代到来，以放化疗为主的综合治疗极大地改善了胰腺癌非手术患者的生存期[5]。本研究回顾性分析230 例接受基于放疗的综合治疗的胰腺癌非手术患者资料，总结其在真实世界中的治疗模式和生存情况，并探讨预后相关因素及不同治疗模式对生存的影响。

资料与方法

1 研究对象 收集2016 年1 月 - 2020 年12 月解放军总医院第一医学中心不能手术切除或不适合手术的胰腺癌非手术患者临床资料。纳入标准：(1)组织学或病理学确诊为胰腺癌，如无病理诊断，需满足临床病史、影像学检查结果(B 超、CT、MRI 或PET/CT 等) 经多学科会诊确诊为胰腺癌；(2)经影像学检查并基于美国国立综合癌症治疗网(NCCN)指南[6]评估为不可切除或剖腹探查确诊不可行根治手术；(3) 因基础疾病、一般情况较差、患者和(或) 家属拒绝手术等原因首选放化疗者；(4)接受肿瘤病灶放疗；(5)签署治疗知情同意书。排除标准：(1) 既往有上腹部放疗病史；(2) 合并其他肿瘤；(3) 合并自身免疫性胰腺炎；(4)胰腺神经内分泌肿瘤；(5) 存在放化疗禁忌证；(6) 临床资料不完整。

2 治疗方式 所有患者均接受了基于放疗的治疗，包括单纯放疗(radiotherapy，RT)和放化联合治疗(combined-modality therapy，CMT)。

2.1 放疗计划 禁食6 h 以上保持空腹，根据拟实施的放疗技术采用热塑体膜或真空垫固定体位，CT 模拟定位，增强扫描，层厚1 ~ 3 mm，参考增强核磁及PET/CT 影像勾画肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV) 及 周 围 正 常 组 织(organs at risk，OAR)。GTV 包括胰腺原发病灶和周围转移淋巴结。临床靶区(clinical target volume，CTV)包括GTV 及可疑的亚临床病灶。放疗技术包括图像引导调强放疗(intensity-modulated radiotherapy，IG-IMRT)和立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)。IG-IMRT 的计划靶区(planning target volume ，PTV) 在CTV 基础上轴位外扩5 ~6 mm，头脚方向外扩5 ~ 10 mm[7]。SBRT 的PTV在GTV 的基础上各方向外扩0 ~ 3 mm，PTV 不进入危及器官。通过螺旋断层调强或旋转容积调强放疗系统实施IG-IMRT，处方剂量PTV/GTV 50 Gy/60 ~ 65 Gy/25 ~ 30 f， 每次放疗前均进行图像引导，OAR 剂量容积限制参考NCCN 指南胰腺癌放疗原则[6]。通过立体定向机器人放射外科治疗系统实施SBRT，处方剂量PTV 42.5 ~ 55 Gy/5 ~7 f，通过实时追踪技术追踪肿瘤。OAR 剂量容积限制参考Timmerman 剂量分次容积限制[8]。放疗1 次/d，每周5 次。不同分次照射下的剂量效应以生物效应剂量(biological effective dose，BED)表示。BED10= nd[1 + d/(α/β)]，α/β = 10 (d： 分次剂量，n：分次数)。

2.2 化疗方案 化疗采用以白蛋白紫杉醇或吉西他滨为基础的联合方案，以及白蛋白紫杉醇或替吉奥单药治疗等，分别在放疗前(CT-RT)、放疗后(RT-CT)和放疗前后(CT-RT-CT)进行化疗。具体方案参考NCCN 指南胰腺癌系统治疗原则[6]。

3 随访和评估 门诊或电话随访患者生存情况以及治疗后首次出现进展的部位和时间。研究的主要终点指标包括总生存期(overall survival，OS)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)。OS定义为从初始治疗(放疗或化疗)至死亡或末次随访的截止时间。PFS 为从初始治疗至疾病进展、死亡或随访截止的时间。对接受不同治疗方案患者的OS 和PFS 进行亚组分析。

4 统计学方法 所有数据均采用统计学描述，采用R 软件(V4.0.1) 进行统计学分析。率的比较采用χ2检验，Kaplan-Meier 法进行单因素生存分析，采用log-rank 检验进行生存资料/曲线的比较。单因素及多因素Cox 回归分析进行预后关联因素分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 研究对象一般情况 230 例患者中位年龄为64(33 ~ 88)岁，男性和女性分别占60.9%(140/230)和39.1%(90/230)。胰头癌和胰腺体尾部癌分别占61.7%(142/230)和38.3%(88/230)，Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分别占23%(52/230)、53%(122/230)和24%(56/230)。见表1。

表1 230 例以放疗为基础的综合治疗胰腺癌非手术患者的临床特征(例，%)Tab. 1 Clinical characteristics of the 230 non-surgical patients with pancreatic cancer treated with radiotherapybased comprehensive treatment (n, %)

2 治疗方案 所有患者均接受了肿瘤病灶放疗，采用IG-IMRT 和SBRT 治疗患者分别占23.9%(55/230)和76.1%(175/230)。IG-IMRT 患者中位单次处方剂量为2.3 Gy (范围：1.8 ~ 3.0 Gy)，中位总剂量60.0 Gy (范围：50.0 ~ 65.25 Gy)，中位BED10为74.4 Gy (范围：60.0 ~ 81.9 Gy)。SBRT 患者中位单次处方剂量为10 Gy (范围：4.6 ~ 13.0 Gy)，中位处方总剂量为50 Gy (范围：34.0 ~ 56.0 Gy)，中位BED10为100 Gy (范围：62.9 ~ 119.6 Gy)。RT和CMT 组的患者分别占54.3%(125/230)和45.7%(105/230)。CMT 患者中，CT-RT-CT 组、CT-RT 组和RT-CT 组分别占42.8%(45/105)、36.2%(38/105)和21.0%(22/105)。中位化疗总周期数为8，中位放疗前化疗周期数为6。见表1。

3 整体生存情况 全组患者中位随访时间19.9个月(95%CI：18.2 ~ 27.7 个月)，中位OS (mOS)和中位PFS (mPFS)分别为17.1 个月和10.3 个月，1 年、2 年、3 年、4 年、5 年OS 分别为68.1%、30.0%、16.0%、4.9%、2.5%，1 年、2 年和3 年PFS 分别为45.3%、17.1%和5.9% (图1A)。

图1 230 例以放疗为基础的综合治疗胰腺癌非手术患者的生存曲线A：总生存和无进展生存曲线 ；B：局限期(Ⅰ/Ⅱ期)、局部晚期(Ⅲ期)、转移性(Ⅳ期)胰腺癌非手术患者治疗后总生存曲线；C：局限期(Ⅰ/Ⅱ期)、局部晚期(Ⅲ期)、转移性(Ⅳ期)胰腺癌非手术患者治疗后无进展生存曲线Fig.1 Survival curves of the 230 non-surgical pancreatic cancer patients treated with radiotherapy-based comprehensive treatment A: OS and PFS of 230 non-surgical pancreatic cancer patients treated with radiotherapy-based comprehensive treatment; B: OS of non-surgical patients with localized (stage Ⅰ/Ⅱ), locally advanced (stage Ⅲ), and metastatic (stage Ⅳ) pancreatic cancer; C: PFS of non-surgical patients with localized (stage Ⅰ/Ⅱ), locally advanced (stage Ⅲ), and metastatic (stage Ⅳ) pancreatic cancer

52 例局限期(Ⅰ/Ⅱ期) 患者mOS 和mPFS 分别为21.1 个月和14.0 个月，1 年、3 年和5 年OS分别为86.9%、33.8%和6.8%，1 年、2 年和3 年PFS 分别为59.0%、35.2% 和21.1% ；122 例局部晚期(Ⅲ期)患者mOS 和mPFS 分别为17.0 个月和12.7 个月，1 年、3 年和5 年OS 分别为66.9%、15.1%和2.2%，1年、2年和3年PFS分别为50.3%、16.9%和2.4%；56 例转移性(Ⅳ期) 患者mOS 和mPFS 分别为14.1 个月和6.9 个月，1 年、3 年和5 年OS 分别为53.6%、3.6% 和0，1 年、2 年和3 年PFS 分别为21.1%、0 和0 (图1B，图1C)。

4 不同治疗手段的生存情况 RT 组(n=125)和CMT 组(n=105) mOS 分别为15.3 个月和19.2 个月(P=0.013)，1 年、2 年、3 年OS 分别为56.6%、25.7%、15.2%和 78.7%、34.1%、16.6%(图2A)。局限期患者中，RT 组(n=38) 和CMT 组(n=14) mOS 分别为21.1 个月和19.3 个月(P=0.621)；局部晚期患者中，RT 组(n=60)和CMT 组(n=62)mOS 分别为11.6 个月和19.2 个月(P=0.0032)；转移性患者中，RT 组(n=27)和CMT 组(n=29) mOS分别为8.0 个月和15.7 个月(P=0.017)(图2B)。

图2 230 例以放疗为基础的综合治疗胰腺癌非手术患者放化疗组(CMT)和单纯放疗组(RT)的生存曲线A：总生存曲线；B：CMT 组和RT 组中局限期、局部晚期、转移性胰腺癌非手术患者中的总生存曲线Fig.2 Survival curves of the 230 non-surgical pancreatic cancer patients treated with radiotherapy-based comprehensive treatment in combined-modality therapy (CMT) group and radiotherapy alone (RT) group A: OS of 230 non-surgical pancreatic cancer patients with radiotherapy-based comprehensive treatment in CMT group and RT group;B: OS of non-surgical patients with localized, locally advanced, metastatic pancreatic cancer in CMT and RT groups

5 不同放化疗模式及化疗周期数的生存情况105 例CMT 患者中，CT-RT-CT(n=45)、CT-RT(n=38)、RT-CT(n=22)组mOS 分别为23.1 个月、16.4个月、18.0 个月(P=0.0067)(图3A)。局限期患者中，CT-RT-CT(n=3)、CT-RT(n=4)、RT-CT(n=7)组mOS 分别为17.2 个月、19.3 个月、35.6 个月(P=0.88)。局部晚期患者中，CT-RT-CT(n=25)、CTRT(n=23)、RT-CT(n=14)组mOS 分别为25.5 个月、16.4 个月和18.0 个月(P=0.034)(图3B)。转移性患者中，CT-RT-CT(n=17)、CT-RT(n=11)、RT-CT(n=1)组mOS 分别为20.4 个月、10.4 个月、10.7个月(P=0.31)。

图3 不同放化疗模式下的放化疗联合(CMT)治疗患者的总生存曲线A： 105 例接受CMT 治疗的胰腺癌非手术患者不同放化疗模式的总生存；B： 62 例接受CMT 治疗的局部晚期胰腺癌非手术患者不同放化疗模式的总生存Fig.3 Survival curves of non-surgical pancreatic cancer patients treated with CMT by different modalities A: OS of the 105 non-surgical pancreatic cancer patients treated with CMT with different modalities; B: OS of the 62 non-surgical patients with locally advanced pancreatic cancer treated with CMT with different modalities

105 例CMT 患者中，接受化疗方案1 种、2 种、≥3 种患者mOS 分别为16.4 个月、18.0 个月、25.8 个月(P=0.0012，图4A)。使用化疗总周期数＞8 周期和≤8 周期的患者mOS 分别为23.1 个月和16.4 个月(P=0.0031，图4B)；放疗前使用化疗周期数＞6 周期和≤6 周期的患者mOS分别为23.1 个月和17.0 个月 (P=0.014，图4C)。

6 预后因素分析 全组患者单因素分析表明，与预后相关的临床特征包括临床分期(P＜0.05)、基线CA19-9(P=0.002)、治疗模式(P=0.076)、免疫治疗(P=0.039)、放疗部位(P=0.043)、放疗目的(P=0.016)、BED10(P=0.022)。将上述临床特征纳入多因素分析，结果表明临床分期(P=0.001)、基线CA19-9(P=0.029)、治疗模式(P=0.023)、放疗部位(P=0.03)是总生存的独立预后因素(表2)。

表2 230 例以放疗为基础的综合治疗胰腺癌患者总生存(OS)相关预后因素分析Tab. 2 Univariate and multivariate analyses for OS in the 230 patients with pancreatic cancer treated with radiotherapy-based comprehensive treatment

讨 论

本研究是第一个基于单中心大样本胰腺癌非手术患者在真实世界中的治疗模式及长期生存结果的报道。230 例医学上不能手术切除或不适合手术的胰腺癌非手术患者mOS 为17.1 个月，mPFS 为10.3 个月，1 年、2 年、3 年、5 年OS 分别为68.1%、30.0%、16.0%、4.9%、2.5%。局限期(Ⅰ/Ⅱ期)、局部晚期(Ⅲ期)、转移性(Ⅳ期)胰腺癌患者mOS 分别为21.1 个月、17.0 个月和14.1个月；mPFS 分别为14.0 个月、12.7 个月和6.9 个月。历史报道的非手术切除胰腺癌患者中位生存期为6 ~ 9 个月[4]，本研究结果表明采用以放疗为基础的综合治疗模式显著改善了胰腺癌非手术患者的生存期。

手术是早期胰腺癌的标准治疗方式。根据美国国家癌症数据库的资料，对于可手术治疗的Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌，估算1 年、3 年和5 年OS 分别为53%、21% 和14%，ⅠA、ⅠB、ⅡA 和ⅡB 期mOS 分 别为 38.0 个 月、24.0 个月、18.0 个 月 和17.0 个月[9]。本研究中对于医学上不适宜手术或拒绝手术治疗的局限期胰腺癌患者采用以放疗为基础的综合治疗，其1 年、3 年和5 年OS 分别为86.9%、33.8% 和6.8%，mOS 为21.1 个月，其中单纯放疗者mOS 为21.1 个月，放化疗联合者mOS 为19.3 个月。与手术治疗Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌历史对照相比[9]，本研究取得了更优的1 年、3 年OS以及较好的mOS。值得注意的是，本研究中局限期的患者是医学上不适宜手术和拒绝手术的患者，没有采用传统意义上(首选手术)的最佳治疗手段，却取得了类似根治性手术的疗效。这表明以放疗为基础的综合治疗可以改善医学原因不适宜手术或拒绝手术治疗的局限期胰腺癌患者的生存。另外，本研究也显示单纯放疗与放化疗联合无统计学差异(21.1 个月vs19.3 个月，P=0.62)。这个结果提示单纯放疗可作为医学原因不适宜手术或拒绝手术的局限期胰腺癌患者根治性治疗可选治疗手段。

大多数胰腺癌患者确诊时已为局部晚期，丧失根治性手术机会。随着新辅助治疗的推广应用，部分局部晚期胰腺癌患者可经转化治疗后重获手术机会，但仅有不到10%患者可经转化治疗后成功接受手术[10]。目前，放化疗仍是局部晚期胰腺癌患者的主要治疗手段。放化疗联合或单纯化疗在不可切除局部晚期胰腺癌治疗中的地位仍存在争议[11-14]。有研究认为放化疗联合较单纯放疗或单纯化疗具有潜在的生存获益[13-14]，也有研究持不同观点[11-12]。De Geus 等[15]回顾美国国家癌症数据库(NCDB) 2004 - 2012 年未行手术治疗的14331 例胰腺癌患者资料，所有患者mOS 为10.8 个月，与单纯化疗组相比，化疗联合放疗(SBRT 组、IMRT 组 和EBRT 组) mOS 显 著 改善(9.9 个月vs13.9 个月vs12.0 个月vs10.9 个月，P＜0.0001)。本研究结果显示，在局部晚期胰腺癌患者中，CMT 组生存显著优于单纯RT 组(19.2 个月vs11.6 个月，P=0.0032)，表明局部晚期胰腺癌患者接受放化疗联合在改善生存方面优于单纯放疗，与上述研究结果一致。但放化疗联合治疗局部晚期胰腺癌的最佳模式仍未明确。Huang 等[16]回顾性比较了有或无诱导化疗的放化疗组与单纯化疗组的有效性和安全性，研究结果表明两组mOS 为14.6 个月和8.1 个月(P=0.001)，mPFS 为8.7 个月和4.9 个月(P＜0.001)，支持诱导化疗后再放化疗的治疗模式。本研究中局部晚期胰腺癌患者中CT-RT-CT、CT-RT、RT-CT 组中位OS 分别为25.5 个月、16.4 个月、18.0 个月(P=0.034)，CT-RT-CT 组生存显著优于CT-RT 和RT-CT 组，提示诱导化疗后再行放化疗可能是身体状态可耐受的局部晚期胰腺癌患者更好的一种治疗选择。目前NCCN 指南也推荐体能状态较好的局部晚期胰腺癌患者进行4 ~ 6 个月诱导化疗后再给予放化疗。诱导化疗后再同步放化疗可使局部晚期胰腺癌患者生存获益，最大限度抑制胰腺癌远处转移的潜能[17]。

对于转移性胰腺癌，系统治疗仍是目前主要治疗手段，包括减症治疗和支持治疗等。研究结果表明，对于转移性胰腺癌患者采用更为强效的现代化疗方案，有效延长了其生存期，其中位生存期可达8.5 ~ 11.1 个月[18-19]。目前NCCN 指南推荐对于体能状况良好的转移性胰腺癌患者，一线治疗方案可考虑采用白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨化疗或FOLFIRINOX 方案；对于体能状况较差的患者，推荐行吉西他滨或氟尿嘧啶类单药化疗[17]。本研究中56 例转移性胰腺癌患者采用了以放(化)为主的综合治疗，包括联合靶向和(或)免疫等治疗，其中位生存期达14.1 个月，优于历史研究报道的8.5 ~ 11.1 个月中位生存结果。本研究显示，在晚期转移性胰腺癌中，放化疗联合相比单纯放疗可显著改善生存(15.7 个月vs8.0 个月，P=0.017)，与历史对照相比，单纯放疗对于转移性胰腺癌仍能取得接近既往单纯化疗所报道的中位生存时间(8.0 个月vs8.5 个月)，这部分患者可能更多的是不能耐受化疗和姑息减症治疗的患者。随着现代精准放疗正越来越多地用于胰腺癌的治疗，原发病灶和(或)转移病灶可获得根治性放射剂量，随着肿瘤局部控制率的提高，局控的获益有可能进一步转化为长期生存获益[20]。

综上所述，本研究表明以放疗为主的综合治疗改善了胰腺癌非手术患者的生存期。对于早期因医学原因不能耐受手术或拒绝手术的局限期胰腺癌患者，根治性放疗与放化疗联合的长期生存近似，并接近根治性手术的疗效，提示现代放疗可作为这部分人群根治性治疗可选治疗手段。对于局部晚期和转移性胰腺癌，放化疗联合治疗优于单纯放疗，同时CT-RT-CT 可能是局部晚期患者一种更佳的治疗模式。由于本研究纳入的研究对象是接受以放疗为主综合治疗的患者，没有纳入单纯化疗的患者，因此未能比较单纯化疗、单纯放疗、放化疗联合三者之间的生存差异，将来有待进一步研究。同样，本研究是一个基于单中心、回顾性研究，存在一定的局限性，将来有待多中心、大样本、前瞻性研究进一步证实。

作者贡献曹必样：收集临床数据，患者随访，数据分析，论文撰写；王竞：研究设计，方法指导，论文修改；其他人参与数据收集和整理、患者随访及论文修改。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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