氮芥凝胶治疗早期蕈样肉芽肿研究进展

言子琪，陈斯泰

（1.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116000；2.泰州市人民医院皮肤科，江苏 泰州 225300）

蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides，MF）是皮肤T 细胞淋巴瘤的一种类型，约占所有皮肤淋巴瘤的 50%［1］。MF 病程呈慢性进行性发展，病因和发病机制尚不清楚，目前治疗旨在缓解症状，减少患者进展或复发，维持生活质量。然而，即使接受了治疗，患者也可能长期存在疼痛和瘙痒。这将严重影响他们的日常生活质量，严重者可能引起心理疾病。MF组织病理表现复杂多样，主要表现为中小异型性T淋巴细胞亲表皮性浸润［2］。经典的MF 具有从红斑期、斑块期至肿瘤期的演变过程，当疾病进展时，患者可能发展为红皮病、肿瘤甚至累及血液或器官［3］。

MF 可分为早期（IA-IIA）或晚期（IIB 及以上）［4］。在早期MF 中，通常使用皮肤靶向治疗，例如局部外用糖皮质激素、氮芥、卡莫司汀、贝沙罗汀或光化学治疗如PUVA［5］。肿瘤晚期主要采用联合化疗，但疗效欠佳。近年出现了新型治疗药物，尤其是分子靶向药物，为复发或难治性 MF 的治疗提供了新选择［6］。

氮芥（也称为甲氯乙胺、氯甲基、氯甲胺）是一种有毒性作用的烷基化剂，自20 世纪50 年代以来一直用于治疗早期MF［7］。然而直至几年前，烷基化剂的药物剂型主要是水溶剂及软膏，其稳定性有限，缺乏质量保证，一直都没有得到美国食品和药物管理局的批准。近年出现了新型氮芥剂型——氮芥凝胶（Chlormethine gel）。氮芥凝胶配方优化，稳定，不油腻，干燥快，是第一个被批准用于治疗MF 患者的烷化剂配方：2013 年，美国食品药物管理局批准了凝胶剂型氮芥（Valchlor）用于治疗IA期至IB 期MF［8］。氮芥凝胶（氮芥0.016% w/w，相当于0.02%盐酸氮芥）配方的设计为了最大限度地提高疗效和耐受性。其非水溶性质具有高稳定性，活性溶剂二乙二醇单乙醚可以促进药物进入表皮［9］。氮芥凝胶目前已被国际指南批准为治疗成人MF 的药物治疗［10-11］。

1 作用机制

目前氮芥凝胶的局部作用机制尚不完全明确，氮芥作为一种烷基化剂，其主要起效作用是通过DNA 烷基化杀死快速分裂的肿瘤细胞。近期研究发现，在氮芥存在下，恶性MF 皮肤T 细胞中的双链DNA 断裂显著增加，凋亡基因的表达也显著增加。表明靶向氮芥药物对MF 皮肤肿瘤T 细胞具有重要抑制作用［12］，支持将氮芥用作早期皮肤淋巴瘤治疗，并且可以协同使用，在皮肤T 细胞淋巴瘤的皮肤联合治疗中也可以发挥不错的效果。其他的机制可能为增强免疫原性宿主潜能，可能存在表皮细胞—朗格汉斯细胞—T 细胞轴的相互作用［13］。

2 临床试验及实际应用

目前我国烷基化剂常用剂型为软膏或水溶剂。上世纪的许多国外研究团队已经对该两种剂型进行了比较完善的对比研究，研究显示使用软膏制剂的患者和使用水性制剂的患者在总生存期、疾病特异性生存率和复发率方面无显著差异。软膏制剂经济方便，稳定性较好，导致超敏反应的发生率低得多。水溶剂需要用药前配制，致使患者依从性差从而影响治疗效果，且66%的患者出现了水制剂的延迟过敏反应，而软膏的过敏反应低于5%［14］。故软膏制剂对比水制剂，从经济性、方便性、副反应性等方面综合更具优势。故现在临床水剂型烷化剂的使用率已逐渐减少。

近年国外批准上市的凝胶剂型氮芥被证实在反应率、起效时间等方面优于软膏剂型，在国外关键性实验“201 Study”中，研究比较了MF 患者每日一次使用氮芥凝胶（氮芥0.016% w/w，相当于0.02%盐酸氮芥）和氮芥软膏（氮芥0.016% w/w，相当于0.02%盐酸氮芥）治疗效果。入组对象为未接受外用糖皮质激素治疗的I 和II 期持续或复发性的患者。研究持续12 个月，结果示氮芥凝胶治疗组的反应率和反应时间始终高于软膏治疗组。凝胶组（ITT人群中）治疗反应率（完全缓解率＋部分缓解率）为59.2%，而软膏治疗组为40.0%。患者依从性良好条件下，凝胶组治疗反应率为76.7%，而软膏组为58.9%。在反应时间分析中，与软膏相比，凝胶的反应时间明显缩短。凝胶治疗组估计达到50%反应率的时间为26 周，软膏治疗组为42 周［15］。该研究分析表明凝胶剂型氮芥治疗效果和治疗反应速度优于软膏剂型，是MF 患者可选择的有效治疗药物。

后续还进行了关键性试验“202 Study”。该研究中，在“201 Study”中未达到完全缓解（CR）的患者（使用氮芥凝胶或软膏）接受了更高浓度的氮芥凝胶（0.04%）治疗，并额外监测7 个月，发现额外治疗反应率为26.5%。加上从“201 Study”开始的研究数据，75.5%患者在“202 Study”结束时获得了应答。分析结果显示，在0.02%氮芥凝胶治疗浓度反应不佳时，继续使用更高浓度的氮芥凝胶进行治疗会进一步获得额外的良好效果，并且对顽固性病变也表现出良好的治疗效果。另一方面，与0.02%的凝胶相比，用较高浓度的氮芥凝胶处理并没有增加不良反应发生的频率［16］。说明较高浓度的氮芥的使用也是在安全范围之内的，医生可以根据患者病情需要在一定范围内调整氮芥的剂量以获得最佳治疗效果，对于氮芥凝胶安全浓度范围的研究还较少，我们期待进一步的相关研究报告来更好指导临床治疗。

其他团队还报告了一些单独使用氮芥凝胶或联合其他外用药物使用的研究报道，早期疾病患者的应答率在58%—69%之间，而晚期疾病患者的应答率为13%—53%，在不同分期MF 中，I 期MF 在2 年内获得临床明显缓解率的概率为76%，II 期为45%，III 期疾病为49%［7］。说明氮芥凝胶可以用于各种不同阶段MF 以提高治愈率，晚期MF 可以配合联合化疗或分子靶向药物使用。

在长期维持治疗方面，国外一项回顾性研究中使用氮芥凝胶对缓解期MF 患者进行维持治疗。该研究发现，接受维持治疗的患者无进展生存率为65.22%，中位进展时间为29.45 个月。而且这项研究还发现，积极维持氮芥凝胶治疗的应答者随着时间的推移，反应增加［17］。

在临床实际应用中，氮芥凝胶多作为早期MF的一线治疗方法，少部分用作晚期的辅助治疗。临床使用中往往结合糖皮质激素、光疗、全身性维甲酸类药物等以获得最大疗效，治疗起始用药频率通常在1—3 次/周，大多配合外用糖皮质激素使用以减少不良反应并建立耐受，在未出现严重不良反应情况下，逐渐增加氮芥凝胶使用频率，最高使用频率为每日1 次。起效时间为4—8 周不等，短于关键性研究“201 Study”中单独应用氮芥凝胶的起效时间，可能因为实际应用中的联合治疗使起效更快。治疗的治疗反应率（完全缓解率+部分缓解率）为44%—85%不等，因其实际患者病情和具体联合治疗方案的不同而有较大差异。在不良事件方面，相关刺激性皮炎发生率在12%—30%，大多数报告中出现皮肤相关刺激等不良事件的患者百分比低于关键性试验“201 Study”，可能与联合使用外用糖皮质激素等减少了氮芥凝胶的不耐受性相关［7，9，18-20］。在实际临床中，使用更灵活的氮芥治疗方案例如从小剂量开始建立耐受、联合其他外用药物等，似乎对MF 患者更有效，并可能降低不良反应的发生率。

3 安全性

目前未报告严重不良事件，大多不良事件与皮肤反应相关，最常发生不良事件为接触性皮炎，严重的接触性皮炎可能导致部分患者中断治疗。“201 Study”报告中反映的不良事件包括皮肤刺激（25%）、瘙痒（19.5%）、红斑（17.2%）、接触性皮炎（14.8%）、皮肤色素沉着（5.5%）和毛囊炎（5.5%）［15］。

但是在严重的接触性皮炎出现时，会导致患者无法再进行氮芥凝胶治疗。皮炎出现时可以中断治疗、减少治疗应用频率、添加润肤剂或外用糖皮质激素等［22］。在近期一项研究中发现，氮芥结合糖皮质激素应用，可以降低接触性皮炎的发生率，减少氮芥的不耐受性，提高治疗率和有效率。在另一项报告中，研究者选择在严重接触性皮炎出现时暂停氮芥凝胶，并应用局部类固醇治疗以控制皮肤反应。皮炎消退后，皮炎好转后可继续进行氮芥凝胶治疗并依然可以获得良好效果［23］。

对“201 Study”和“202 Study”的部分患者在治疗开始后6个月内收集血液样本并进行测试分析，生物分析数据表明，在应用氮芥凝胶的MF 患者中，氮芥凝胶（0.02%或0.04%）未观察到全身吸收。对于用于MF 的许多其他皮肤导向疗法，药物的全身吸收与一些严重的不良反应的发生有关。例如，外用卡莫司汀已被证明是全身吸收的，这可能使患者易患骨髓抑制；局部皮质类固醇治疗可导致全身吸收，进而导致库欣综合征、高血糖等［24］。氮芥凝胶缺乏全身吸收可能是氮芥凝胶治疗后通常不出现全身不良反应的原因，表明他的使用对比其他类型外用药物更加安全，故合用其他剂型外用药物或MF晚期需要使用的联合化疗药物或生物制剂药物时安全性也更高。

4 小结

氮芥凝胶是MF 患者的一种新的治疗选择，一系列研究证实了它的有效性和安全性。目前未报告严重不良反应，较多报告不良反应是接触性皮炎，但可以通过减小剂量，联合糖皮质激素等来改善和进行继续治疗。总之，氮芥凝胶是治疗早期MF 患者的有效方法。