乌司他丁联合金属胆道支架对肝外胆道梗阻胰腺癌的治疗效果

李 伟，吴 胜，田宇剑，唐晓明，蔡 创，胡 浩

（1．中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院/无锡市太湖医院，肝胆外科，江苏 无锡 214044；2. 江南大学附属医院南院，江苏 无锡 214122）

胰腺癌是恶性程度非常高的消化系统肿瘤，绝大多数胰腺癌来自于导管细胞的腺癌，大部分位于胰头部。胰腺癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前，研究认为长期饮酒、吸烟、饮用咖啡、进食高蛋白、高脂食物、慢性咽炎、环境以及遗传因素对胰腺癌的发生具有重要意义[1-2]。临床多采用金属胆道支架置入治疗，能够缓解临床症状，但治疗后容易出现病情反复发作，出现肝外胆道梗阻，其治疗效果不佳[3-4]。近年来，乌司他丁能够选择性地结合于H1 受体上，从而阻断组胺与H1 受体的结合，抑制相应的生理反应，减轻组胺介导的过敏反应，此外，乌司他丁还能抑制淋巴细胞的活化，减轻炎症反应，具有一定抗炎作用[5-6]。研究指出，乌司他丁可用于治疗急性胰腺炎，包括外伤性或者是术后以及内窥镜逆行性胰胆管造影术后的急性胰腺炎，具有安全、可靠、价廉等优点。然而，乌司他丁联合金属胆道支架置入治疗肝外胆道梗阻胰腺癌患者的具体效果尚不清楚。为进一步改善肝外胆道梗阻胰腺癌患者的预后，本研究将乌司他丁与金属胆道支架置入联合应用，探讨其临床应用效果，期待为肝外胆道梗阻胰腺癌患者提供一种有效的治疗方案。

1 材料与方法

1.1 患者资料

经医院伦理委员会批准（批准文号2017-002-01），选取医院收治2018年12月—2021年12月的92例肝外胆道梗阻胰腺癌患者，随机数分为对照组和观察组各46 例，其中观察组女20 例，男26 例，年龄为50～80岁，平均（59.7±7.2）岁，病程2～10年，平均（6.34±1.12）年；对照组女21 例，男25 例，年龄52～83 岁，平均（60.3±8.1）岁，病程1～11 年，平均（6.87±1.20）年；年龄，以及性别比的组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：符合《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》中肝外胆道梗阻胰腺癌诊断标准[7]；患者及家属知情同意；入组前1个月均未服用相关治疗药物。

排除标准：临床资料缺失；患有血液疾病、免疫系统疾病；合并脂肪肝、原发性肝癌或肝转移癌等其他肝部疾病；合并梅毒、艾滋病等其他传染性疾病；孕妇；精神疾病患者。

1.2 方 法

对照组给予金属胆道支架置入，治疗前CT 检查判断患者的梗阻位置，通过选择经皮肝穿刺胆道造影和经内镜逆行胰胆管造影置入镍钛合金形状记忆胆道支架。经皮肝穿刺胆道造影下置入20例，经内镜逆行胰胆管造影置入26例，治疗时间为2个月。

观察组在对照组治疗方法的基础上，置入后增加乌司他丁治疗，静脉给予乌司他丁（国药准字H19990134，广东某生化医药股份有限公司，规格10万单位）。用法：5 000 U/kg，静脉滴注，1 h 内完成，1周2次，治疗时间为2个月。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能治疗前后评估两组总胆红素（total bilirubin， TBiL）、 谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）肝功能指标，肝功能指标TBiL、AST试剂盒购于上海通蔚生物有限公司，按说明书进行检测操作。

1.3.2 肾功能治疗前后比较两组患者血尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）浓度变化，分别于治疗前后采用美国贝克曼AU5800UA 全自动生化分析仪测定血UA、BUN水平。

1.3.3 临床疗效治疗2个月后评定临床疗效，临床症状消失，病情得到恢复控制为显效；患者的症状出现明显的减轻，病情开始稳定为有效；患者的症状未改变为无效。

1.3.4 免疫、炎症因子于患者治疗前及2个月后采集其空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心8 min分离后取上清，采用酶联免疫吸附法检测患者血清高敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）及白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平，试剂盒均购自默沙克生物科技有限公司。用赛默飞Attune CytPix成像型流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+细胞的百分比。

1.3.5 不良反应比较两组患者治疗期间出现的恶心、呕吐、腹泻等不良反应。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 患者治疗前后的肝功能

两组患者治疗前后的肝功能指标检测结果见表1，可见治疗后两组患者AST、TBiL 浓度均低于治疗前（P＜0.05），且观察组AST、TBiL 浓度均低于对照组（P＜0.01）。

表1 两组患者治疗前后的肝功能指标（n=46，±s）

表1 两组患者治疗前后的肝功能指标（n=46，±s）

与治疗前同组患者比较，aP＜0.05；与治疗后对照组患者比较，bP＜0.01.

组别观察组对照组AST浓度/（U/L）治疗前71.87±8.21 72.75±8.52治疗后31.78±2.55ab 47.84±3.88a TBiL浓度/（μmol/L）治疗前46.87±7.01 47.24±7.22治疗后16.89±2.04a.b 30.71±3.24a

2.2 患者治疗前后的肾功能

两组患者治疗前后的肾功能指标检测结果见表2。治疗后两组患者血UA、BUN 浓度均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.01）。

表2 两组患者的肾功能指标（n=46，±s）

表2 两组患者的肾功能指标（n=46，±s）

与治疗前同组患者比较，aP＜0.05；与治疗后对照组患者比较，bP＜0.01.

组别观察组对照组UA浓度（mmol/L）治疗前258.74±33.65 259.85±34.65治疗后210.75±12.54ab 241.02±19.66a BUN浓度（mmol/L）治疗前20.78±3.56 20.12±3.50治疗后10.74±2.03ab 15.14±2.55a

2.3 两组患者的临床疗效

两组患者临床疗效结果见表3。观察组总有效率（97.83%）高于对照组（82.61%，P＜0.05）。

表3 两组患者的临床疗效[例数（百分比）]

2.4 两组患者的不良反应

治疗期间观察组出现恶心，呕吐，腹泻各1 例，不良反应的发生率为6.52%（3/46），对照组有2 例恶心，不良反应发生率为4.35%（2/46），不良反应的发生率对比无差异（=0.211，P=0.646）。

2.5 患者治疗前后的免疫、炎症因子水平

两组患者的免疫、炎症因子检测结果见表4。治疗后两组炎症因子均低于治疗前（P＜0.05），且观察组炎症因子水平均低于对照组（P＜0.05）。

表4 两组患者治疗前后的免疫、炎症因子水平（n=46，±s）

表4 两组患者治疗前后的免疫、炎症因子水平（n=46，±s）

与治疗前同组患者比较，aP＜0.05；与治疗后对照组患者比较，bP＜0.01.

组别观察组对照组hs-CRP浓度/（mg/L）治疗前30.87±5.01 31.21±5.12治疗后17.46±5.83ab 25.25±4.12a IL-6浓度/（ng/L）治疗前236.75±35.48 235.24±47.22治疗后184.72±24.36ab 200.71±40.24a CD3+细胞比例/%治疗前43.13±8.03 42.88±5.26治疗后34.58±3.86ab 39.12±4.99a CD4+细胞比例/%治疗前42.67±5.12 42.02±5.68治疗后35.58±4.43ab 38.32±4.98a

3 讨 论

胰腺癌晚期出现胆道梗阻，继而产生黄疸。病情为晚期，治疗难度大，影响患者的健康[9-10]。胰腺癌晚期肝外胆道出现梗阻时，通常出现胆道扩张、梗阻性黄疸，患者表现为严重腹痛、发热等。肝外胆道梗阻胰腺癌并发症的出现会加重肾脏病的进展，增加死亡风险，并对患者的生存质量造成不良影响。治疗主要通过降低血尿酸，改善肝肾功能、缓解症状，但患者的预后情况不佳[11-15]。因此，需要找到肝外胆道梗阻胰腺癌患者有效的治疗方法。

本研究结果显示，治疗后两组AST、TBiL 浓度均低于治疗前，且观察组AST、TBiL 浓度均低于对照组，治疗后两组患者血UA、BUN 浓度均降低，且观察组低于对照组提示乌司他丁联合金属胆道支架置入治疗肝外胆道梗阻胰腺癌患者，能够改善肝肾功能。乌司他丁属于一种糖蛋白，对多种酶具有抑制作用，可用于血清丙氨酸氨基转移酶持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性炎症的治疗。研究[16]指出，肝外胆道梗阻胰腺癌患者服用乌司他丁后可在短期内吸收，并分布于各组织内，经磷酸转化为三磷酸盐，改善肝功能，降低血清中谷草转氨酶及总胆红素水平。在肝外胆道梗阻胰腺癌患者中，梗阻部位的胆管、胰管等受到压迫，引起液体积聚和炎症反应，进而导致肝功能异常和肾功能受损。乌司他丁通过改善胆汁酸组成，减少毒性胆汁酸的产生，从而缓解梗阻对肝脏的损害。同时，乌司他丁也具有抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用，可减轻炎症反应和纤维化程度。这些作用共同促进了肝功能的恢复，改善了肾功能。在乌司他丁联合金属胆道支架置入治疗肝外胆道梗阻胰腺癌患者中，金属胆道支架可有效缓解胆道压力，减轻炎症反应和液体积聚，而乌司他丁作为辅助治疗药物，则进一步增强了金属胆道支架的疗效，促进了肝功能和肾功能的恢复。研究[17]指出，乌司他丁可通过对机体内自由基及炎性因子的抑制作用阻止肾功能损伤，保障肾功能的完整性。

本研究还发现，观察组总有效率（97.83%）高于对照组（82.61%），提示乌司他丁联合金属胆道支架置入治疗肝外胆道梗阻胰腺癌患者能够提高治疗效果。有研究[18]显示，乌司他丁对改善肝外胆道梗阻胰腺癌患者肾脏情况有着显著的疗效，乌司他丁有利于扩张血管，促进血液微循环，改善微代谢，恢复能量代谢。还有研究[19]指出，乌司他丁可以降低肝外胆道梗阻胰腺癌患者体内的生物酶活性，进一步抑制细胞的代谢活动，降低脏器的负担，消除患者体内对肺组织细胞发生过度氧化损伤的自由基。此外，治疗期间观察组出现恶心、呕吐、腹泻各1 例，不良反应的发生率为6.52%（3/46），对照组有2 例恶心，不良反应发生率为4.35%（2/46），不良反应的发生率对比无显著差异（=0.211，P=0.646）。提示乌司他丁联合金属胆道支架置入治疗肝外胆道梗阻胰腺癌患者安全可靠。治疗后两组炎症因子均低于治疗前（P＜0.05），且观察组炎症因子水平均低于对照组，提示乌司他丁联合金属胆道支架置入治疗肝外胆道梗阻胰腺癌患者可改善免疫功能。hs-CRP、IL-6 浓度，CD3+、CD4+细胞比例是临床中常用的炎性因子、免疫功能指标，能够反映肝外胆道梗阻胰腺癌患者的炎症状况。白介素和肿瘤坏死因子是感染性休克病程之中的心肌抑制因子，Mak等[20]研究表明，hs-CRP在胰腺癌患者中呈高表达状态，且与肝外胆道梗阻胰腺癌患者心肌损伤有关。

综上，乌司他丁联合金属胆道支架置入治疗肝外胆道梗阻胰腺癌患者有利于改善患者肝肾功能，增强疗效，安全可靠，还可降低炎症因子，改善免疫功能，值得推广。