老年ICU插管患者认知功能障碍特异性生化标志物和发生机制的关系

刘毅 马育霞 王文浩 杨梅

(1河北省沧州监狱医院,河北 沧州 061001;2深圳市龙岗中心医院老年医学科;3沧州市中心医院老年医学科)

重症监护室(ICU)后认知障碍指ICU患者出现认知能力下降,主要表现为认知能力、社交能力和人格的改变,出现精神运动速率降低,注意力不集中,学习记忆力下降,视觉空间能力及语言能力下降,是ICU综合征中最常见的症状之一〔1〕。ICU后认知障碍影响患者身心健康,在给家庭和社会带来巨大经济负担的同时,也严重影响了患者的生存和生活质量〔2〕。此外,认知障碍导致老年患者医疗费用增加,住院时间延长,增加患者的再入院率,造成重大的公共卫生负担〔3〕。本研究在于探索老年ICU插管后认知障碍的特异性生化标志物水平和认知功能障碍的关系。

1 对象和方法

1.1研究对象 选取2016年1月至2021年12月沧州市中心医院老年ICU符合条件的188例患者。本研究获得医院伦理委员会批准,研究对象均自愿参加,签署知情同意书。评分和抽血人员、检验人员专人负责,彼此均对结果不知情。纳入标准:年龄>65岁,入住ICU≥7 d,需气管插管辅助通气,拔管1 d后意识清楚,能正常交流;学历初中以上。蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评分联合简易精神状态检查(MMSE)量表得分入院时>27分。排除标准:神经系统疾病患者;心肺复苏或心搏骤停、肝性脑病或肺性脑病及糖尿病高渗昏迷等可能影响认知的疾病;有精神障碍、痴呆病史或痴呆前期,智力障碍及长期酗酒史或存在视力、听力下降或沟通障碍无法配合量表测试者。拔管后第1天MoCA和MMSE评分<24分定为病例组92例,其余96例为对照组。其中病例组女44例,男48例;平均年龄(74±1.9)岁,对照组女45例,男51例,平均年龄(73±2.3)岁。两组年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2评估工具 每位患者入院时(T0)、拔管后1 d(T1)、3 d(T2)及7 d(T3)均由神经专业医生负责做临床量表评估,选择MoCA和MMSE评分,分别上午和下午进行,两次评估最起码相差6 h以上。

1.3测定指标 所有研究对象在入院时及拔管后1、3、7 d抽血测定S100β蛋白、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6及神经元特异性烯醇化酶(NSE)指标。

1.4统计学处理 采用SPSS19.0软件进行方差分析、χ2检验、Pearson相关性分析。

2 结 果

2.1两组各时点MoCA评分变化 两组MoCA评分均在T0最高,在T1最低,此后逐渐上升趋势,两组MoCA评分各时间点之间差异有统计学意义(P<0.001)。两组在不同时间点MoCA评分交叉效应有统计学意义,除T0外,两组各时间点MoCA评分差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 两组各时间点MoCA评分比较分)

2.2两组各时点S100β蛋白、TNF-α、IL-6及NSE指标变化 两组S100β蛋白、TNF-α、IL-6及NSE指标均在T0最低,在T1最高,此后逐渐下降趋势,两组各项指标在各时间点之间差异有统计学意义(P<0.001)。病例组在T0～3这4个时间点测的S100β蛋白、TNF-α、IL-6及NSE指标均明显高于对照组(P<0.001)。见表2。

表2 两组S100β蛋白、TNF-α、IL-6、NSE水平比较

2.3S100β蛋白与TNF-α、IL-6、NSE、MoCA评分相关性 S100β蛋白、TNF-α、IL-6及NSE与MoCA评分呈显著负相关(r=-0.855、-0.766、-0.854、-0.861,均P<0.001)。S100β蛋白与TNF-α、IL-6、NSE均呈显著正相关(r=0.908、0.953、0.981,P<0.001)。TNF-α与IL-6、NSE呈显著正相关(r=0.882、0.911,均P<0.001)。NSE与IL-6呈显著正相关(r=0.960,P<0.001)。

3 讨 论

ICU患者病情危重,不少患者需呼吸机辅助通气或血管活性药物维持血压,外出检查风险极大,完善连续脑电图或头CT及磁共振等检查评估认知障碍受到限制。在不外出检查的情况下,迫切需要寻找评估认知障碍的量表和指标,同时查找特异性生化标志物,争取更早发现可能出现认知障碍的患者。S100β蛋白是一种存在于神经胶质细胞内的特异性蛋白,它不能通过血脑屏蔽,在没有脑组织损害等情况,在脑脊液和血液中的浓度非常低,因此被认为是神经胶质的标记蛋白。当神经胶质细胞出现了损伤或死亡,完整的细胞膜被破坏,S100β蛋白会穿过胶质细胞的细胞膜而进入脑脊液,从而进入血液,导致血清中浓度迅速升高。因此血清S100β蛋白的升高可以提前于临床脑损伤认知功能障碍的结果推测〔4〕。神经元损伤的生化标志物为NSE。NSE特异性位于神经元或神经内分泌细胞胞质中,血清和脑脊液中亦含有少量NSE。若神经元发生坏死,NSE通过受损的组织和结果从细胞外液进入血液中,使脑脊液和血清中NSE浓度增高〔5〕。

在过去,MMSE是临床上常用于评估认知能力的量表,主要注重于皮层认知功能,测试简单,但同时缺乏执行功能、抽象能力方面的测试,并且视觉功能过于简单,因此导致使用该量表筛查轻度认知障碍的敏感性较低,容易出现误诊、漏诊〔6〕。中文版MoCA量表由加拿大学者根据临床经验并参考MMSE的认知项目和评分而指定的,目前国外主要用于认知功能损害的早日筛查〔7〕。与MMSE相比,MoCA量表进行了大量修订,不仅有语言、记忆项目的测试,同时增加了视觉空间、执行能力的测试,记忆测试也增加了难度,具有更高的敏感性,更适合早日认知功能障碍的筛查〔8〕。

本研究结果说明,随着认知障碍程度的加重,MoCA评分越低,S100β蛋白浓度及NSE越高。也就是说,如果脑组织损伤程度越低,血清S100β蛋白和NSE水平变化越低,持续时间越短;脑组织损伤越重,S100β蛋白水平及NSE越高,持续时间越长。动态观察血清S100β蛋白和NSE变化,不仅可判断ICU患者存在认知障碍,还可以评估严重程度。这或许提示着将来的研究可以进一步分析选择脑保护药物治疗后,根据血清S100β蛋白和NSE的变化来评估ICU后认知障碍改善的情况。

TNF是机体全身炎症反应网络中极其重要的环节,具有“阀门”效应,能够启动和触发炎症反应作用,在集体受到刺激后大量释放,在炎症级联反应中起着至关重要的作用,能激活IL-1、IL-6等细胞因子的生成,增加吞噬细胞的活性,促进中性粒细胞活化及脱颗粒,增加白细胞黏附因子的表达,使炎症反应以级联放大形式扩展,最终形成全身炎症反应,导致一系列炎性因子释放,容易造成脑组织损伤。IL-6可以由单核巨噬细胞、淋巴细胞等产生,在机体免疫应答中发挥重要作用,血液中的IL-6浓度和炎症反应的程度呈正相关,可以作为组织损伤的灵敏指标。其可直接或间接通过血脑屏障,改变细胞膜通透性,造成组织细胞的广泛水肿,介导中枢神经系统的失忆反应,从而导致认知功能受损〔9〕。

炎症反应和认知障碍两者之间存在紧密的关系。炎症反应在认知障碍的发病机制中占有相当重要的位置。学者发现神经中枢的自身免疫系统被激活以后,通常伴有神经元的瀑布样级联炎性反应,释放炎症细胞和分泌炎症因子,造成脑水肿和神经损伤,表现为认知能力和行为活动的异常改变〔10〕。TNF-α、IL-6是目前在认知障碍疾病中研究较多的炎症因子,它们在炎症和免疫反应的启动和维持中发挥重要作用,是炎症反应系统被激活的直接标记,引起认知缺陷包括空间记忆损伤等〔11〕。

本研究结果说明,在ICU后认知功能障碍中,TNF-α使炎症反应以级联放大形式扩展,最终形成全身炎症反应,导致一系列炎性因子IL-6等释放,并破坏血脑屏障,使其通透性增高,导致脑细胞功能障碍或死亡,造成脑组织损伤,引起脑水肿和氧化应激,从而造成S100β蛋白及NSE向血浆中释放。

本研究结果显示,ICU后认知障碍发生率高于国内外研究,可能原因有以下几方面:①评估时间比较短。本研究仅评估拔管后1 w内意识变化。在ICU治疗期间,环境及基础疾病的未及时控制都会增加发病率。国外学者通过对转出ICU的7 d至24个月研究发现,认知功能障碍和时间有一定关系〔12〕。随着时间的推移,部分认知功能可以得到改善;②研究人群不一样。本研究纳入人群为>65岁老年患者。Guo等〔13〕发现,65岁以上的老年患者经历危重症后,相对于其他年龄段患者,更容易发生认知功能下降,可能是因为随着年龄的增长,大脑萎缩,皮质变薄,尤其是与认知关系密切的颞顶区及海马区萎缩,另外,神经系统递质减少,神经新生和突触再生减少,从而导致认知储备降低〔14〕。此外可能与老年病人中枢神经系统功能减退及血流动力学调控能力有关,导致各组织器官代偿能力降低,代谢降低。在本研究中,患者本身需呼吸机支持,低氧血症触发机体全身炎症反应,引起机体乳酸水平升高,局部脑饱和度下降,导致认知功能进一步受损〔15〕;③药物协同作用。本研究人群在气管插管接呼吸机辅助通气中,需不同剂量镇静阵痛药物治疗,老年人对中枢性抑制药物如全麻药、镇静催眠及阿片类镇痛均敏感〔16〕,个体差异较大,可能导致脑细胞内缺氧、酸中毒及水肿,加重认知功能障碍〔17,18〕。

综上,MoCA特异性高,可用于老年ICU认知障碍的评估,而血清S100β蛋白、NSE是敏感且可靠的反映认知障碍脑损伤的特异性生化标志物,可能和TNF-α诱导全身炎症反应释放IL-6有关。目前对于ICU后认知功能障碍者,重点在于及时发现,给予早期的临床治疗和护理支持,在临床工作中,可借助MoCA评分及时发现早期认知功能障碍患者。在老年人ICU患者中,若入院时血清S100β蛋白或NSE偏高时,提示发生认知障碍的概率高一些,提醒临床医生关注后续加强脑康复的治疗。当然,本研究的观察时间仅为1 w,未来应增加研究人群及延长观察时间,观察4 w甚至12 w的ICU后认知功能障碍恢复程度及动态监测生化标志物的变化,更好地指导临床工作。