中西医治疗奥沙利铂诱导的周围神经毒性研究进展*

张杰翔,李晓红,袁伟琛,谭兆峰,齐元富

1.山东中医药大学,山东 济南 250014; 2.山东中医药大学附属医院,山东 济南 250014

奥沙利铂为第3代铂类i化学药物治疗(化疗)药,在肠癌、食管癌、胃癌等消化道肿瘤中应用广泛,如结直肠癌一线推荐化疗方案为含奥沙利铂的CapeOx或FOLFOX方案等[1]。化疗有诸多不良反应,包括胃肠道反应、周围神经毒性、心脏毒性等,奥沙利铂诱导的周围神经毒性(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN)是一种综合性不良反应,主要表现为感觉迟钝与异常、遇冷加重,偶见可逆性急性咽喉感觉异常等。研究表明,OIPN的发生率为50%～75%[2]。Teng[3]研究显示,在应用奥沙利铂治疗结直肠癌后的6个月、12个月、24个月和36个月分别有58%、45%、32%和24%的患者出现了OIPN,表明OIPN是奥沙利铂的一种长期性毒副反应,其治疗效果不佳,现代医学仍未建立起OIPN的系统治疗体系,故有必要寻求新的治疗手段,如中医药治疗等。本文根据近5年的国内外研究对中西医治疗OIPN的文献进行综述,以期更好地预防和治疗OIPN。

1 现代医学对OIPN的认识

根据临床特点、持续时间和发病机制的不同,OIPN可分为急性和慢性两种形式。

1.1 急性OIPN急性OIPN的主要临床特征是末梢神经感觉异常和四肢冷敏感异常,以四肢刺痛感、麻木与冷或热异常皮肤感觉为主要表现,常见于口腔周围或咽喉,严重者可发生喉痉挛[4]。OIPN亦会导致患者日常活动障碍并伴发抑郁[5]。一项研究显示,85%～95%的患者在使用奥沙利铂治疗后发生了急性OIPN,其独特特征是可由冷刺激诱发[6]。急性OIPN常在应用奥沙利铂数小时后出现,其症状常于第3天达到峰值,数日内自行改善或消失,具有自限性。急性OIPN最重要的发病机制是在草酸代谢物的作用下Na+通道开放时间延长,导致背根神经节(dorsal root ganglia,DRG)感觉神经元兴奋受损[7],从而产生神经毒性。此外,DRG神经元中引起Ca2+通透入细胞内的TRPA1(一种瞬间受体电位离子通道)和p38 MAPK激活被认为是导致痛觉冷过敏的主要原因[8]。

1.2 慢性OIPN慢性OIPN是一种剂量相关性神经毒性,祝保玺等[9]研究证实,其与奥沙利铂累积剂量有关。随着化疗次数增多,奥沙利铂剂量于人体内不断累积,易发生慢性OIPN。慢性OIPN可引起周围神经功能障碍,导致感觉丧失和本体感觉改变,影响患者的日常活动,诸如持东西、需四肢相互协调的运动失常等,可持续数年之久[10]。其发生机制存在争议,一般认为是奥沙利铂损害细胞内线粒体的功能、激活离子通道和神经胶质,导致核DNA损伤和神经炎症,同时伴有超负荷氧化应激和神经免疫系统的改变,这些均有可能改变外周神经元的兴奋性,产生不可逆的神经毒性[2,11]。

2 西医对OIPN的治疗

2.1 抗抑郁剂抗抑郁剂可治疗抑郁症,缓解焦虑,其对OIPN神经性疼痛亦有一定疗效,主要为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。文拉法辛与度洛西汀为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,两者对减轻周围神经性疼痛有一定的效果[8,12]。度洛西汀是美国临床肿瘤协会唯一推荐的疼痛性OIPN治疗药物[13]。Rokhsareh等[14]发现,度洛西汀可减轻手部神经病变症状,疗效优于足部,而且对低温暴露下发生的神经病变症状,如下肢感觉异常等也有一定作用。Farshchian等[15]研究发现,在减轻化疗引起的周围神经病变症状、运动神经病变和神经病痛程度方面,度洛西汀疗效均优于文拉法辛。文拉法辛虽然被证实可减轻OIPN神经性疼痛,但缺乏大量临床试验和数据支持[16],故在OIPN神经性疼痛抗抑郁药的选择上优选度洛西汀。

2.2 抗氧化剂抗氧化剂是指能有效抑制自由基氧化反应的物质,对OIPN有一定的防治作用,主要包括谷胱甘肽和钙锰福地吡。谷胱甘肽(glutathione,GSH)能够减少奥沙利铂在脊髓背根神经节中的蓄积,起到保护外周神经元和神经纤维的作用[17]。胱氨酸和茶氨酸能促进GSH的合成,Kobayashi等[18]实验证明,口服胱氨酸和茶氨酸也可降低OIPN,但是否可通过GSH达到此效果仍未可知。Guillaumot等[19]研究发现,超氧化物歧化酶一种新的模拟物1,2-二氨基乙烷基Mn可诱导细胞产生过氧化氢,通过调节活性氧和离子通道表达在不影响奥沙利铂作用的条件下减轻其诱导的OIPN,但仍需要Ⅰ期临床研究证实。钙锰福地吡具有线粒体酶锰超氧化物歧化酶的活性,Glimelius等[20]的一项随机对照Ⅱ期临床研究发现,在奥沙利铂联合化疗的转移性结直肠癌患者治疗期间和治疗后,应用钙锰福地吡可防止OIPN的发展。Canta等[21]在OIPN小鼠模型实验中证实,钙锰福地吡具有减少感觉改变并防止表皮内神经纤维丢失的作用,且5 mg·kg-1剂量效果要优于10 mg·kg-1。然而最近一项新的极性Ⅲ期试验[22]表明,钙锰福地吡可将Pt2+氧化获得Mn2+,可能会增加锰相关中枢神经系统病变的风险,因此不建议用其来预防OIPN。

2.3 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)是一种对氧化应激敏感的重要胆碱能酶,而氧化应激是OIPN的重要机制之一。AChE抑制剂对治疗OIPN也有一定效果,其中,多奈哌齐是第二代中枢AChE 抑制剂,主要用于阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。Kawashiri等[23]研究大鼠PC12嗜铬细胞瘤细胞系建立神经退行性变模型发现,多奈哌齐对奥沙利铂诱导下生长紊乱的PC12细胞神经突有保护作用,减轻了大鼠在奥沙利铂诱导下的OIPN,可能是通过抗氧化发挥作用。Da Motta等[24]证实,MTDZ可通过调节AChE和总三磷酸腺苷酶活性来减少奥沙利铂所致的氧化应激,从而缓解小鼠模型的OIPN及其焦虑性症状。

2.4 神经保护剂神经保护剂可保护易受损神经元,在减轻或防止OIPN进展方面发挥了一定作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂(monosialotetrahexosylganglioside,GM1)具有保护和修复周围神经的作用,而目前临床研究对于GM1预防OIPN的评价存在争议。Wu等[25]的一项Meta分析未能证实GM1在预防OIPN方面的有效性,然而一项双盲、安慰剂Ⅲ期研究[26]和方伟生[27]的一项临床观察均表明,GM1可降低急性OIPN的发生率,Zhou等[28]一项涉及145名接受奥沙利铂治疗的胃肠癌患者的随机对照试验证实,GM1也可使慢性OIPN患者受益,但最佳剂量和治疗时间有待观察。OIPN与神经胶质激活和神经炎症密切相关,一项研究表明[29],2-十五烷基-2-恶唑啉可调节NF-κB/Nrf-2轴,上调脊髓DRG神经营养因子水平,从而阻止奥沙利铂对神经元的损伤。Ibudilast是一种环腺苷酸磷酸二酯酶抑制剂,具有抗感染和神经保护活性的作用,Teng等[30]研究发现,Ibudilast可以通过调节神经胶质活性和细胞因子的表达来减少OIPN的发生率。

2.5 其他药物托吡酯是一种镇痉化合物,在Alberti等[31]的一项实验中被认为可以减轻奥沙利铂对电压门控型Na+通道的影响,保护髓鞘纤维,起到预防急慢性OIPN的作用。组织蛋白酶S(cathepsin S,CTSS)是一种靶向溶酶体半胱氨酸蛋白酶,Chen等[32]研究发现,CTSS抑制剂RJW-58可阻止奥沙利铂诱导CTSS生成,激活STAT3介导的白细胞介素-10抗感染性反应,降低促炎细胞因子表达从而减轻OIPN,血清CTSS水平也有望作为一种潜在评估OIPN风险的生物标志物。除此之外,肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂[33]、刺芒柄花素[34]、ART-123(一种重组人可溶性血栓调节素)[35]等也被证实对预防和治疗OIPN有益。

由上可知,现代医学治疗OIPN的方法除基础的甲钴胺与B族维生素等还包括抗抑郁剂、抗氧化剂、AChE抑制剂、神经保护剂和其他多种药物,在一定程度上对OIPN有治疗作用,但仍存在以下问题:(1)未有专门治疗OIPN的药物,大部分药物均为OIPN补充治疗药物且治疗效果一般,有效率低。(2)多数药物还未进行大规模的临床试验和循证医学研究,处于初级开发与试验阶段,未进行药代动力学、药理学与毒理学的研究。(3)需进一步探索针对OIPN药物的主要作用机制以提高药物的有效率。(4)药物开发成本高,开发周期时间长。

3 中医对OIPN的认识

中医古籍中并无“神经”“周围神经毒性”等名词,奥沙利铂诱导的OIPN可归属为中医学中“痹病”“血痹”“不仁”“痿病”等范畴。《济生方·痹》指出:“皆因体虚,腠理空疏,受风寒湿气而成痹也”。本病早期以四肢末端疼痛、麻木为主,患者腠理空疏,营卫不固,体虚感邪,以致气虚血瘀,经脉运行受阻,四肢末端气血不荣,失为濡养,出现疼痛、麻木,与“痹病”症状相似。《三因极一病证方论·五痿叙论》指出,情志不节致“内脏精血虚耗,荣卫失度,发为寒热,使皮血、筋骨、肌肉痿弱,无力以运动,故致痿”,“痿则属五内气不足之所为也”。后期随着病情发展及奥沙利铂毒邪瘀滞,患者脏腑、阴阳、气血、津液日渐损亏,情志抑郁不畅,肢体不得阴阳、气血失之充养,从而导致四肢运动障碍、肌肉疲软、感觉减退甚至消失,可归于“痿病”。奥沙利铂诱导OIPN的致病因素和病机较复杂,一般认为病因为“虚”“瘀”“毒”“湿”,多个因素共同致病;病机多属正虚邪实,久病致虚,气滞血瘀,毒邪滞于体内,从而引发此病[36-37]。

4 中医药防治OIPN

中医药在治疗奥沙利铂诱导的OIPN方面具备独特优势并取得良好成效,李明珠等[38]通过Meta分析发现,中医疗法在改善和治疗OIPN方面效果优于西药或安慰剂。中医治疗OIPN主要有内治法、外治法以及内治外治联合应用等方法。

4.1 中医内治法汤剂内服是中医内治法临床应用最广的方法,《黄帝内经》云“毒药攻其中”,指的就是口服药物。中医内治法治疗奥沙利铂诱导OIPN的典型方剂有黄芪桂枝五物汤、当归四逆汤、阳和汤等,具有温经通络之功效[39]。

4.1.1 黄芪桂枝五物汤黄芪桂枝五物汤具有益气温经、和血通痹之功效。许炜茹等[40]对78例接受奥沙利铂化疗后引起周围神经病变的气虚血瘀证患者进行了回顾性研究,治疗组给予口服黄芪桂枝五物汤加减治疗,对照组给予口服甲钴胺片治疗,4个治疗周期后发现,治疗组在神经毒性改善疗效、中医证候疗效等方面的有效率均优于对照组。王泳等[41]通过对61例接受mFOLFOX4方案化疗的胃癌或结直肠癌患者的临床观察发现,黄芪桂枝五物汤对于预防急性OIPN有一定效果。魏国利等[42]以Wistar大鼠为模型研究发现,黄芪桂枝五物汤可能通过调节背根神经节细胞中OCT2和ATP7A mRNA的表达来减少奥沙利铂的毒性累积,从而预防慢性OIPN。

4.1.2 当归四逆汤当归四逆汤可温经散寒,养血通脉。丁蓉等[43]研究证实,当归四逆汤可下调大鼠背根神经节TRPA1、TRPV1、TRPM8通道蛋白的表达,预防奥沙利铂所致大鼠慢性OIPN的发展。张毅鹏[44]将60例含奥沙利铂化疗的结直肠癌患者随机分为治疗组和对照组各30例,治疗组在化疗的同时加用加味阳和汤,两组均以21 d为1个周期,共4个周期,结果表明,治疗组OIPN发生率低于对照组。

4.1.3 阳和汤阳和汤具有温阳补血、散寒通滞的功效。何秀云等[45]观察阳和汤治疗OIPN的临床疗效,结果显示,治疗组(阳和汤口服加熏洗)疗效优于对照组(甲钴胺)。

4.1.4 自拟方除上述经典方外,方锦舒等[46]采用自拟益气祛瘀通络方治疗气虚血瘀型奥沙利铂诱导OIPN患者,将60 例患者随机分成两组,每组各30例,对照组采用甲钴胺治疗,观察组服用自拟益气祛瘀通络方治疗,两组治疗15 d后,观察组在OIPN分级和中医证候疗效比较方面疗效均优于对照组。

4.2 中医外治法中医外治法具有简便、快捷、安全、不良反应小等优点。《素问·至真要大论》曰:“内者内治,外者外治。”OIPN多发于四肢末端,应用针、灸、熏洗、泡浴等外治方法治疗效果较好。中医外治法治疗OPIN主要有针灸、中药熏洗、放血疗法、穴位敷贴、推拿等,近5年未有关于穴位贴敷与推拿新的临床研究,现将其余最新中医外治疗法叙述如下。

4.2.1 针灸治疗针灸具有疏通经络、调和阴阳、扶正祛邪的作用,通过腧穴的选取及相应的手法达到治疗目的。邱钰芹等[47]的一项Meta分析指出,针灸可改善OIPN患者主观感觉神经障碍,减轻OIPN症状。刘玲玲等[48]选取60例患者随机分成两组,实验组给予艾灸双侧涌泉、劳宫治疗,对照组给予口服甲钴胺分散片治疗,结果表明,实验组治疗有效率为86.7%,明显高于对照组的60.0%。施舍等[49]对OIPN大鼠双侧足三里穴分别采取电针和CO2激光灸的方式治疗,7个疗程后发现,其可能是通过调节外周坐骨神经瞬间受体电位离子通道和神经生长因子的表达缓解OIPN。刘丽[50]研究发现,应用雷火灸涌泉穴可扶助人体正气,促进气血运行,有助于预防OIPN。张玮琨等[51]将60例OIPN患者随机分为两组,每组30例,治疗组采用针刺后加温针灸治疗,对照组口服甲钴胺治疗,治疗21 d后,治疗组神经毒性分级和患者生活质量的改善情况均优于对照组。贺菊芳等[52]观察120例胃癌术后行奥沙利铂化疗的患者,对照组在化疗后常规应用甲钴胺肌肉注射,试验组在此基础上加用内关、外关、曲池、合谷穴位艾灸配合艾盐包热熨输液肢体上段,结果显示,艾灸穴位热熨治疗配合艾盐包不仅操作简便,而且能有效缓解OIPN所致的末梢神经炎。高德慧[53]观察芪桂温阳通络酊外用联合TDP神灯照射治疗OIPN的临床疗效,结果显示,试验组疗效优于对照组。王鳕等[54]采用“徐而和,开四井”的手法通过李氏铜砭刮痧刮拭病变区域循行经络治疗OIPN效果较好。

4.2.2 中药熏洗靳永杰等[55]选取80例接受奥沙利铂化疗的胃肠道肿瘤患者,将其分成对照组和观察组,观察组在化疗同时应用通络泡浴方熏洗治疗,治疗2个疗程后,观察患者OIPN毒性分级并测定周围神经传导速度和血清神经生长因子,结果表明,通络泡浴方外用熏洗可有效减缓奥沙利铂所致血清神经生长因子下降趋势,减轻外周神经传导损伤,降低OIPN的发生率。郭昌等[56]自拟益气通络活血法手足药浴防治OIPN,也有较好的效果。姚丽秋等[57]探究自拟经验方龙藤通络方手足浸泡对比甲钴胺治疗120例OIPN患者的临床疗效发现,龙藤通络方外用可以有效改善OIPN,并且安全性较好。曲淑玉[58]研究发现,自拟藤芪通痹方外洗治疗OIPN具有良好效果。姚衡[59]研究发现,中药外浴联合应用甲钴胺也能有效改善OIPN。

4.2.3 放血疗法麻木是OIPN的主要症状之一,放血疗法具有活血祛瘀、通络除痹之功。黄颖等[60]将56例接受Folfox6方案后出现OIPN的患者随机分为两组,每组各28例,两组均口服甲钴胺常规治疗,治疗组加用十宣穴、十二井穴或气端穴针刺放血治疗,结果显示,治疗组有效率明显高于对照组。

4.3 中医综合疗法中医内治外治联合应用或可起到良好的效果。李明珠等[61]研究认为,黄芪桂枝五物汤封包联合蜡疗对疼痛性OIPN具有较好的防治作用。苏碧莹等[62]将100例接受FOLFOX4方案化疗的患者随机分为4组,每组25例,分别予以观察治疗、黄芪桂枝五物汤口服治疗、温针灸治疗及黄芪桂枝五物汤口服联合温针灸治疗,结果显示,应用联合治疗对比单一治疗效果更好,更能有效减轻OIPN的症状。潘传芳等[63]应用自拟芪藤通络方内服加红艾汤外洗治疗OIPN,也取得了较好的疗效。郭海丽[64]研究证实,黄芪桂枝五物汤熏洗联合艾灸治疗能有效改善OIPN症状,缓解疼痛,较单独使用黄芪桂枝五物汤或艾灸治疗效果更好。刘丹丹[65]将96例OIPN患者作为研究对象,随机分为对照组(48例,常规治疗)及联治组(48例,常规治疗联合通麻汤及穴位注射),结果显示,联治组治疗后的外周神经毒性反应评级显著优于对照组。焦蕉等[66]将72例气血亏虚型OIPN患者随机分为中药联合组(温经和血通痹方内服与外用)、中药组(温经和血通痹方口服)及对照组(甲钴胺口服联合温水外洗),结果证实,中药联合组的治疗效果优于其他两组。

由上可知,中医药治疗OIPN效果良好,中药内服为中医内治法最常用的方法,有效率高但要依据辨证论治方可奏效。针灸治疗为外治法最有效的方法之一,但辨证选穴、针刺手法、灸法需要进一步练习和揣摩;中药熏洗与放血疗法简便易行、安全有效。中医综合疗法有效率应为最高,但仍存在普及性低、难度大等困难。除此之外,上述疗法还应注意以下问题:(1)上述疗法未进行大规模临床研究及循证医学研究。(2)应制定OIPN专家指南及共识,更好地指导中医药辨证论治,以提高对OIPN的有效率。

5 中西医结合治疗

中西医结合治疗能充分发挥各自的优势,或为OIPN的最佳治疗方式。孔晶等[67]在给予OIPN患者口服当归四逆汤的基础上加用离子导入法,促进中药渗透于局部穴位循经治疗,结果显示,当归四逆汤联合离子导入比单用当归四逆汤更有效。丁秀芝等[68]将针灸的子午流注开穴理论与低频电脉冲刺激相结合,研究表明,其可以更好地减轻OIPN。Chien等[69]研究发现,应用脉冲治疗性超声刺激内关、大陵、昆仑、涌泉穴的超声针刺也可有效干预OIPN。李丽圆等[70]观察自拟通络活血汤熏洗配合低频脉冲治疗OIPN的临床疗效,对照组给予复合维生素B治疗,观察组加用中药通络活血方熏洗配合足三里穴低频脉冲治疗,结果显示,观察组有效率明显高于对照组(P<0.05)。温经活血通络汤泡洗手足联合维生素B12足三里穴位注射治疗OPIN,效果明显优于甲钴胺治疗[71]。

6 结语

目前,奥沙利铂被广泛用于胃肠道肿瘤的化疗过程中,其诱导的OIPN严重影响了患者的生活质量。现代医学药物在临床上应用多、起效快,抗抑郁剂、抗氧化剂、AChE抑制剂、神经保护剂等可直接作用于靶点治疗,但现阶段上述多种药物并不是直接针对OIPN的,没有作为一线推荐治疗药物,且临床研究样本量少,没有大规模循证医学数据支持,还需要进行作用机制、药理学、毒理学研究;中医对OIPN的治疗从辨证论治角度出发,但中药内治法普及较为困难,中医外治法则需制定专家共识与指南,推广简单有效的中医外治法以减轻患者痛苦、提高患者生存质量。中医综合疗法和中西医结合治疗或为最有效,但如何进行有效创新和理论结合仍是研究难点,需不断进行临床研究,充分发挥中西医结合治疗OIPN的优势。