纤维蛋白原与糖尿病肾病相关性的研究进展

张心钰 田风胜

1.河北中医学院研究生学院，河北石家庄 050091；2.河北中医学院附属沧州中西医结合医院内分泌糖尿病科，河北沧州 061001

近年来，人们越来越重视对糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的预防和治疗。DN 和心绞痛、心肌梗死等心血管事件存在多种相同的病理生理基础，如氧化应激反应激活等，不仅会造成肾功能进行性损害，还会导致心血管事件的发生风险显著升高。纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平升高是血栓形成的一种高危因素，在人类血栓性疾病的发展中起重要作用。在DN 病情进展过程中，预防心血管意外事件的发生是人们关注的重点。随着祖国医学的发展壮大，中医药在防治DN 的发展上体现出较大的优势，通过影响FIB 水平来降低DN 患者的血栓风险也展示了潜在优势，应用中西医结合的诊疗方法干预FIB 指标、治疗DN、预防心血管事件的发生、延缓DN 的进展具有良好的前景。本文就FIB 与DN 相关性的研究现状进行综述。

1 FIB

FIB 作为凝血系统的重要蛋白，具有聚集血小板的作用，参与冠心病、心房颤动、心力衰竭等心血管疾病的发生、发展，并与血糖、血脂等心血管疾病的危险因素有一定相关性，在极大程度上影响着血管内皮及平滑肌细胞，发挥着凝血功能。在一般情况下，经凝血酶作用，可溶性FIB 会转变为不可溶的纤维蛋白，起到生理性止血作用。病理状态下，FIB 升高使血液呈现高凝状态。有研究发现，由于FIB 促进血栓形成，其水平提高可影响老年急性脑梗死患者认知功能，可作为预测患者认知障碍的常用指标[1]。FIB 水平升高是肾脏病中后期导致患者死亡的危险因素之一[2]。

2 DN

DN 与高糖状态所致机体组织器官活性氧浓度增高、全身氧化应激反应激发直接相关，会一定程度地降低肾脏清除氧自由基最大能力，损伤肾功能。氧化应激参与DN 进程中的多个阶段，如肾小管纤维化形成，可导致肾小管滤过率异常及蛋白尿的产生[3-4]。患者处于高糖状态时，机体功能失调，细胞内发生异常糖代谢，多元醇通路激活，氧化及抗氧化反应不能维持平衡，发生氧化应激反应，导致肾脏局部出现病理改变[5]。通过调节氧化应激、糖代谢异常等多种机制，可有效减轻肾损伤带来的危害，改善DN 患者的预后及生存质量。

随着糖尿病患病率的升高，DN 患者也在持续增加，全球DN 的患病率及死亡率呈现快速增长趋势[6]。既往研究调查结果显示，在患有糖尿病同时伴微血管并发症的患者中，DN 的发病率能达到20%[7]。另有分析表明，我国2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者DN 患病率达到了21.8%[8]，严重影响其身心健康及预后情况。DN 患者发生心脑血管血栓的风险也会随着病程的进展升高，且DN 患者血栓形成风险的增加与年龄及体重指数的升高有关[9]。现在，DN 已经成为导致终末期肾病的重要原因，因DN 多伴有复杂的代谢紊乱，与其他病因比较，DN 导致的终末期肾病的治疗更为棘手，需要引起重视。合理控制饮食、血糖、血压对减少早期DN 患者蛋白尿具有一定疗效，但每年仍有大量患者进入终末期肾病阶段，需依靠透析维持生存，预后较差。

3 FIB 与DN 的关系

3.1 FIB 与DN 的发生、发展具有相关性

3.1.1 DN 患者FIB 水平较高且随病程进展而上升DN 患者疾病进展过程中，往往伴随着尿蛋白增多和肾功能持续性损伤，出现凝血功能异常，易造成血栓形成及心血管不良事件的发生。FIB 水平变化能够有效反映机体的凝血功能状态，研究发现，DN 患者的FIB 水平高于健康人群、T2DM 患者[10-12]，且患者FIB水平往往随着病程进展而上升[13-14]。上述研究提示，应重视对FIB 的检测，早预防、早发现、早诊断、早治疗，延缓DN 的发生、发展。

3.1.2 FIB 辅助DN 的诊断与分期 多项研究表明，FIB对DN 的诊断具有一定价值，认为FIB 可以作为DN的诊断依据之一[12，15]，可以辅助DN 的诊断，也可作为DN 发生发展的参考指标之一，对监测DN 的发生、发展存在一定意义[16-17]，可改善患者预后。随着DN 病程进展，研究发现，FIB 水平与糖尿病及DN 均相关，且处于非临床期的DN 患者FIB 水平显著低于处于临床期的DN 患者[18]。有研究发现，FIB 水平随肾损伤程度逐渐加重而呈现上升趋势，认为FIB 能够作为DN肾脏损害程度的参考指标[19-20]。综上，可见FIB 水平升高与疾病病情进展呈正相关，在DN 诊断中具有临床运用价值，可有效提示血栓前高凝状态，辅助DN 的诊断，改善预后。

3.1.3 FIB 降低对DN 的治疗效果 在常规降糖治疗基础上，通过联合应用调脂、降压、改善循环等治疗措施，可以改善凝血异常，降低患者FIB 水平，减缓肾脏损伤。有研究证实，阿托伐他汀钙片除调节血脂外，还可改善机体炎症反应及微循环障碍，保护肾功能，应用后FIB 水平下降，临床效果良好[21]。也有研究发现，对T2DM 早期肾病患者，联用羟苯磺酸钙及瑞舒伐他汀钙与单独应用羟苯磺酸钙比较，患者FIB 水平显著下降，两种药物联合应用治疗效果良好，能有效降低FIB，对T2DM 早期肾病患者肾脏器官有很好保护作用[22]。此外，一项研究表明，卡托普利联合坎地沙坦应用于治疗DN 患者的效果明显优于单独使用卡托普利，FIB 水平显著降低，有助于降糖、降压，能有效保护患者肾脏功能[23]。注射用胰激肽原酶可调节血脂、抗凝，改善血液流变学指标，减少尿蛋白，对防治DN进展及血管病变效果明显[24]。综上，对DN 患者应及时进行治疗，根据患者情况选用合适的药物，改善患者高凝状态，延缓病情进展。

3.2 FIB 水平与DN 患者发生心血管事件有关

FIB 是DN 的独立危险因素[25]，且与心血管疾病的发生相关，FIB 水平在指导心血管事件发生风险的预测方面具有临床意义，对识别发生心血管系统疾病高危人群及判断冠状动脉狭窄情况具有重要的临床应用价值，也是冠心病患者出现心血管不良事件的独立危险因素之一[26]。伴有临床肾脏疾病的糖尿病患者死于心血管并发症的可能性远远超过单纯糖尿病患者，DN 患者常常伴有高血压、血浆FIB 增高及脂代谢紊乱。有蛋白尿的糖尿病患者纤维蛋白溶解活力受损，不仅有肾脏病变，还有广泛的血管病变，极有可能导致血栓形成。

3.3 中医药对DN 患者FIB 的影响

祖国医学博大精深，经历了漫长岁月的考验，留给了人们宝贵的中医药文化财富，在临床实践中占有重要地位。目前临床上多采用中西医结合的方式对DN 进行诊疗，在应用西药治疗的基础上，常辨证论治选用中医组方及中药制剂，灵活加减。在应用的过程中，可根据患者病情变化随时调整方剂的药味配伍，调节药物剂量，实现个体化选方用药，使疗效更加精准。

DN 患者FIB 水平异常，呈现高凝状态，符合中医辨证之血瘀证，因此临床常加用活血化瘀通络类中药治疗DN。通过将中药与现代科技手段结合制成的中药制剂也在改善循环、预防血栓、延缓DN 进展方面发挥着重要作用。对DN 晚期且伴有明显脉络瘀阻的患者，活血化瘀，消癥通络，扶助正气，可有效控制DN发展进程[27]。研究发现，应用疏血通注射液对老年DN患者进行辅助治疗后，可有效降低FIB 水平，改善肾功能，效果确切[28]。

通过将中药复方联合常规西医治疗方法或与特定西药联合运用，可降低炎症反应，改善血液流变学指标，降低FIB 水平，改善DN 患者血液高凝状态及肾功能，可延缓DN 的发展进程。如糖肾平汤联合常规西医方法治疗DN 可以更好地调节微循环，改善血液黏度及肾功能[29]。一项研究结果表明，在西药治疗基础上加用健脾益肾升阳组方对早期脾肾阳虚型DN有效，能促进微循环，保护肾功能[30]。王宪赟等[31]发现，益肾泄浊方联合缬沙坦可以有效降低DN 患者FIB指标，改善肾脏微循环。此外，联合应用厄贝沙坦和健脾固肾活血汤对处于临床期的DN 患者治疗效果理想，治疗后FIB 水平降低[32]。郑虚平[33]经研究发现，益气养阴活血方与坎地沙坦酯分散片联合应用于治疗DN 亦可以有效改善患者血液流变学指标。有研究结果显示，益气养阴化瘀方及替米沙坦对早期DN 患者疗效明显，可改善患者的凝血状态[34]。通过以上研究发现，中西医结合治疗DN 临床效果良好，中医药在治疗DN 方面不仅仅局限于活血化瘀，还通过益气养阴、健脾补肾等治则，缓解临床症状，增强效果，调节糖脂代谢，促进微循环，达到降低FIB 的作用，这也为中西医结合治疗DN 提供了有益的思路。

4 小结与展望

在DN 的诊治过程中，减少心血管意外的发生是临床应达到的重要目标。FIB 影响着DN 的发生及发展。加强检测DN 患者的FIB 水平，不仅有助于DN 的诊断与分期、了解治疗效果，更重要的是能够反映患者的凝血状态，避免心血管事件的发生，预测血栓形成，及时进行抗凝治疗，对预后也有一定的指导作用。中医药在延缓DN 的发展上具有优势，通过辨证论治思想，降低FIB、预防DN 血栓形成风险也值得临床深入探索。除中西医结合治疗外，还应重视对患者进行健康教育，应用药物的同时配合饮食管理及适量运动。通过检测FIB 水平，了解DN 患者发生心血管意外的可能性，可在将来对DN 高FIB 患者予以预防血栓形成的治疗进行前瞻性研究，也是未来的研究方向之一。如何使DN 患者达到心肾获益、降低心血管事件的发生风险、预防血栓形成，值得临床继续探讨研究。