新型递送系统让口服胰岛素更有效

江耘　洪恒飞　卢馨怡

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，由于患者体内胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗等引起血糖调节功能受损，因而必须使用外源胰岛素进行治疗。其中，口服胰岛素使用方便、患者依从性好，但却很难克服胃肠道严苛的三重屏障，临床上尚未实现应用。

7月16日，笔者获悉，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员团队与浙江大学医学院附属第二医院（以下简称浙大二院）严盛教授利用绿色营养源食品小球藻吸附胰岛素，并用海藻酸钠凝胶将其包裹，制成微藻—胰岛素复合口服递送系统。该递送系统可在小鼠实验中保护胰岛素“突围”，在肠道内实现响应性药物释放。相关研究论文近日发表于国际期刊《美国化学学会·纳米》（《ACS Nano》）。

注射给药存在诸多不便

国际糖尿病联盟（IDF）2021年发布的第10版《IDF全球糖尿病地图》显示，彼时全球有5.37亿名成年人患有糖尿病；中国有1.41亿名成年人患有糖尿病，约占国内成年人口总数的13%。

糖尿病主要分为1型糖尿病与2型糖尿病。浙大二院内分泌科副主任医师康英秀介绍，1型糖尿病是儿童期最常见的慢性疾病之一，但成年人患1型糖尿病也时有发生。其主要病因是产生胰岛素的胰岛β细胞遭到破坏导致胰岛素缺乏。

临床上大多数糖尿病患者所患的是2型糖尿病，其由遗传和环境因素共同作用形成，患者通常因摄入高糖膳食过多导致胰岛素需求增加，从而产生胰岛素抵抗，或受体细胞对胰岛素缺乏敏感性，使血糖无法得到及时处理。两种糖尿病类型均会引发多种并发症。

当人体自身分泌的胰岛素不足以控制血糖，就需要补充外源胰岛素。1921年，加拿大科学家首次发现并提纯了胰岛素。1965年，我国科学家成功合成结晶牛胰岛素，这也是世界上首个人工合成的蛋白质。

“目前胰岛素的给药方式主要为皮下注射或者是静脉给药。”论文第一作者、浙江大学博士生任超杰介绍，很多患者需要每天注射胰岛素，但注射方式的缺点很明显，比如准备工作太多、胰岛素需要在冰箱冷藏、会产生疼痛感等。

在副作用方面，长期在同一部位注射胰岛素的患者，皮下脂肪容易萎缩或增生肥大；患者注射部位可能出现红肿、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿；注射剂量过大，会使血糖迅速下降，引发饥饿、眩晕和四肢麻木等症状。

如今，科学家们正致力开展鼻腔、口腔、肺部给药等多种非侵入式胰岛素给药途径的研究，以造福糖尿病患者。

口服胰岛素面临三道屏障

通常情况下，口服药通过人的食道进入胃肠道，经消化液溶解，被小肠绒毛吸收进入血液和淋巴系统，随着血液循环到达全身。

由于胰岛素是由多个氨基酸合成的肽类物质，属于蛋白质类激素，分子量大、易被酶降解、渗透性低，经口服渠道参与全身循环之前需要闯过化学、酶、渗透三道屏障，即胃肠道内复杂多变的酸碱环境，消化系统包含的多种蛋白酶，以及在渗透环节中因肠道上皮细胞紧密排列产生的狭窄通道与杯状细胞创造的黏膜屏障。

任超杰介绍，胰岛素进入血液前必须保持完整的结构，但有这三道屏障，途中很容易被吸收截停，失去降血糖的作用。这也是胰岛素不能口服，需要注射给药的重要原因。

“提高口服胰岛素生物利用度，关键要提升其在消化道中的稳定性和在肠道细胞中的转运效率。”周民说，目前主要有3种技术路线：修饰胰岛素的化学结构、寻找安全高效的吸收促进剂以及设计新型递药系统。

在修饰胰岛素的化学结构方面，有科研人员发现，胰岛素与低分子量鱼精蛋白共价连接可显著改善肠黏膜层和上皮细胞的通透性，胰岛素—胆酸共价偶联物可借助回肠胆盐转运蛋白被小肠吸收……然而，共价修饰可能会影响胰岛素的生物活性。

就吸收促进剂而言，pH调节剂和酶抑制剂可以帮助胰岛素抵抗酶的降解，黏液渗透剂可促进胰岛素通过黏膜屏障。虽然在实验阶段，多种促进剂均有不同程度的效果，但要用于临床，许多问题还有待解决。

比如今年1月，以色列公司Oramed Pharmaceuticals宣布旗下口服胰岛素ORMD-0801治疗2型糖尿病的Ⅲ期临床没有达到主要终点和次要终点。这一采用了pH护盾包衣和蛋白酶抑制剂等多种方法的口服胰岛素以失败告终。

“新型遞药系统的载体种类多样。”周民介绍，比如基于脂质材料的纳米载体、二氧化硅纳米粒等无机纳米载体，均被用于开发胰岛素递送系统。

新递送系统“使命必达”

周民介绍，微藻可以利用表面结构或非共价静电相互作用运载药物。研究团队在前期筛选多种不同类型微藻对胰岛素的负载能力时发现小球藻效果最佳，因此决定用小球藻来吸附胰岛素。

周民介绍，他们团队设计的递送系统所使用的海藻酸钠凝胶具有高黏度，可有效隔绝消化酶，还能在近中性和碱性环境溶解，但其在酸性环境不溶于水，可使胰岛素不被胃酸破坏，更易在小肠被吸收，这等于闯过两道屏障。

当胰岛素几经险阻，借助海藻酸钠凝胶抵挡住蛋白酶的“轰炸”和胃酸侵袭后抵达小肠，便会迎来最后一道屏障——肠道渗透屏障。

“肠道吸收主要分跨细胞和细胞旁两种途径。”周民介绍，有的研究利用渗透增强剂强行打开肠道上皮间隙，通过细胞旁途径使胰岛素分子通过，但存在肠道损伤的风险。此次团队研究的口服胰岛素递送系统，外覆的海藻酸钠凝胶能够黏附在肠壁，延长滞留时间的同时创造出相对安全的递送环境。胰岛素委身于小球藻，又得海藻酸钠凝胶庇佑，在肠道能够安全、缓慢地游离出来，通过肠道上皮细胞的胞吞、胞吐进入血液。

任超杰补充道，在他们的研究中，也有保持完整结构的递送系统被肠道M细胞（可简单理解为肠道的巨噬细胞）摄取并转运到淋巴循环，最终进入血液。两种吸收机制一主一辅、一快一慢，保证该递送系统拥有有效和长期的降血糖作用。

此次研究中，团队构建了链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型，发现其口服微藻—胰岛素复合口服递送系统后，体内血糖明显降低，并在12小时内保持稳定水平。与此同时，团队发现长期饲喂载体小球藻和海藻酸钠凝胶能够有效改善2型糖尿病小鼠的肠道菌群紊乱，显著提高其胰岛素敏感性，改善其胰岛素抵抗情况，并缓解小鼠脏器损害。

此外，团队通过研究微藻—胰岛素复合口服递送系统的体外和体内生物安全性、观察30天内每日口服该递送系统的小鼠，初步验证了该递送系统具有良好的生物相容性。

“这一递送系统的可行性已在小鼠身上得到了验证，且该递送系统具有原料天然、无毒、低成本的优势，可以制成冻干粉末，便于长期储存和运输。”周民表示，但要迈向产业化，还得开展大型动物实验对其进行系统验证。

周民告诉记者，和其他新药研发历程相似，该递送系统要真正变成产品，要经历临床试验、安全性评价等阶段，在此期间，技术改进、风险投资缺一不可。瞄准产业化目标，相关工作正在有序进行。