田道法教授基于“气虚染毒”学说治疗鼻咽癌临证经验总结*

佘文雅 田道法 王贤文

鼻咽癌在我国东南沿海、湖南等地多发，早期多病情隐匿，不易察觉，因此超过70%的患者一经确诊即为局部晚期[1]，约10%的患者治疗后出现局部复发，约10%～20%的患者治疗后出现远处转移[2]。根据NCCN 指南目前治疗仍以放化疗为主，配合予以靶向及免疫治疗，但总体疗效依然欠佳[3]。远处转移仍是治疗失败的主要原因，同时也是造成死亡的主要因素，因此进一步解决鼻咽癌的愈后康复难题，尤其是关于疗后复发和转移问题，寻找有效的治疗方案至关重要[4]。田道法教授是全国名老中医、享受国务院特殊津贴专家、湖南省重点学科“中医五官科学”带头人、博士生导师，自上世纪80 年代起一直致力于鼻咽癌的中医药防治研究，在多年的研究基础上开创性提出了鼻咽癌发病“气虚染毒”学说，并由此创立治疗鼻咽癌的基础方之“益气解毒方”应用于临床防治，取得较好效果，现将其临证经验总结如下，以资参考。

1 鼻咽癌发病的气虚染毒病机理论简述

1.1 中医对鼻咽癌的认识

鼻咽癌，中医称之为“颃颡岩”，临床以回吸涕中带血、鼻塞、头痛、颈部淋巴结肿大、耳鸣及听力下降等为主要初发症状。在中医古籍中，无颃颡岩的明确记载，但在古代医著中有类似于描述颃颡岩常见鼻咽外侵袭转移症状的证候描述，如“失荣”、“石上疽”、“瘰疬”、“恶核”、“真头痛”等。中医临床上多把恶性肿瘤统称为“岩”或“癌”，中医认为肿瘤发病多与先天禀赋、外邪侵袭以及七情内伤等因素相关，基本病机多与“虚、毒、痰、瘀”有关。

1.2 禀赋与体质的形成

体质形成的首先在于先天禀赋的强弱，此为基础，其次在于后天的生长发育。先天禀赋受之于父母，与遗传因素密切相关，同时也与母体孕期脾胃摄纳运化功能以及出生时的五运六气息息相关。后天体质的发育则与营养、环境、运动、性别、精神情志等因素密切相关。肾为先天之本，脾乃后天之本，以肾气充盈与否为主导的先天禀赋是体质形成的重要前提和物质基础，而后天脾胃运化纳摄生成的水谷之精则为后天体质形成的必要条件，两者相辅相成，互为统一。先天之精不足，脾肾亏虚，则后天气血运化乏源；或有后天嗜食肥甘厚腻、生冷不洁之品者，脾胃受损，阳气亏虚；又有喜食酸者，肝气郁滞，乘犯脾土；亦或有嗜酒者，伤脾致生湿热，日久痰湿阻滞，运化失和，气血津液生化乏源，久则易形成气虚之质。在既往的调查研究中，鼻咽癌前病变的患者以气虚体质最为多见[5]，而不同体质造就不同的疾病发生谱，同时疾病的发生发展亦影响体质的发展传变。

1.3 体质与疾病关系

《灵枢·五变》中提到：“时遇风，同时得病，其病各异”、“肉不坚，腠理疏，则善病风”、“五脏皆柔弱者，善病消痒”、“粗理而肉不坚者，善病痹”。同时《景岳全书》中也曾提到：“以人之禀赋言，则先天强厚者多寿，先天薄弱者多夭”，明确指出了先天禀赋对于后天身体健康状况的影响。《温疫论·知一》中云：“至又杂气为病，一气自成一病，每病各因人而变……医者能通其变，方为尽善”。在古代，诸多医家均明确提出了不同体质对个体发病的特性差异，充分体现了体质差异对疾病发展传变的影响。

田道法教授基于禀赋思想及体质学说，延承《黄帝内经》中“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”的学术思想宗旨，博采众多医家体质致病思想，并基于临床流行病学抽样调查结果，提出了“气虚染毒”学说。田教授认为，先天禀赋造就的个体特殊体质状况与肿瘤发病密切相关，正气虚则体内易藏伏邪，又加以外感新邪引动，正邪相搏，邪盛正虚，卫外不固，搏结颃颡，气虚毒结，日久而成岩。所谓“邪毒”有“外袭”与“内生（伏）”之分。外袭者，乃为脏腑虚弱气化不足，气机宣发肃降失常，卫外不固，不能有效抵御外邪，邪毒易于直中亏损之脏腑，引发疾病发生。内生（伏）者，主要在于气虚体质个体以脾胃功能低下为代表的脏腑功能不足，容易进一步导致其他脏腑功能失调，生克乘侮关系失衡，化生不足，内稳态失衡，瘀湿积滞，转而内积成毒。同时，内外之毒相互作用，合邪而病，日久则气虚痰凝瘀阻毒结而成岩，此乃气虚体质对毒邪特殊易感性的病理基础。对于鼻咽癌的病机而言，当EB病毒侵袭气虚体质患者时，外袭之病毒癌基因启动了作为内生之毒而存在的内源性前病毒致病活性，使得癌基因的活化或抑癌基因的突变失活，即为鼻咽癌易感性气虚体质个体内外合邪的典型病机演变过程。在此过程中，既有先天体质差异造就的疾病易感性，又存在合邪所促进的内外环境毒理病邪，乃为虚邪共患，合而为病。

现代医学认为，鼻咽癌发病多与EB 病毒感染、环境因素、化学因素及遗传因素等相关，但其根本病机尚不明确，可能涉及多基因之间与环境的相互作用。就遗传学说而言，先天不足则机体免疫力低下，对外界环境刺激的防御能力下降，机体清除生物与化学致癌物的能力减弱，此时EB 病毒易于内侵而高度活化，成为鼻咽癌的高发人群。

中医及西医学均认为鼻咽癌的发病与体质密切相关，进一步表明了个人体质对疾病发生、发展及其传变的影响。田教授立足于中医古籍经典，同时综合现代医学对本病发病机制的认识，结合自身临证经验，提出“气虚染毒”学说，并由此创立益气解毒方。

2 益气解毒方的药理效用分析

2.1 药物组成

益气解毒方由黄连、黄芪、党参、白花蛇舌草、天花粉、茯苓、甘草七药组成。其中，以黄芪为君，补气助阳、利水消肿、托疮生肌，同时辅以党参补益肺脾之气，黄连清热燥湿、泻火解毒，白花蛇舌草清热解毒、消瘀散结，天花粉与茯苓合用健脾养阴、解毒消痈，甘草益气健脾调和诸药，全方气阴双补、补泻兼施，共奏益气解毒、生津润燥之功。

2.2 药理作用分析

方中以黄芪为君，现代医学研究发现黄芪具有明显的抗瘤效果[6]。黄芪中有效成以多糖类及皂苷类为主，其可以通过影响肿瘤免疫、增殖、迁徙侵袭、自噬、血管生成以及药效增效减毒等多靶点达到抑瘤效应[7]。黄芪多糖联合顺铂可以通过阻断G0/G1、G2/M 及S 期细胞周期提高抑癌基因p53 的表达并降低MMP-9 水平，同时可以下调Bcl-2 蛋白表达促进CEN-1 凋亡[8]。黄芪甲苷可以通过调控TGFβ、Wnt、Notch 等多种细胞通路的传导抑制肿瘤细胞的上皮-间充质转化，同时可以诱导肿瘤细胞自噬，从而抑制肿瘤的增值与转移[9]，降低TGF-β1、TGFβ2、IL-10 等的表达，提高人体免疫功能[10]。同时，方中黄连同样具有较强的抗瘤之效。黄连中主要成分为小檗碱，其可以通过影响瘤细胞的增殖、细胞氧化应激、炎症、迁徙与血管生成等多方面抑制鼻咽癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的生长，并能有效减低EGFR 与AKT 的磷酸化，具有广泛的抗肿瘤、抗炎、降糖、降脂、抗心律失常等功效，有望成为部分靶向药的替代品[11]。同时，多研究表明党参、白花蛇舌草、茯苓、天花粉、射干及甘草的提取物中均具有一定免疫调节、抗肿瘤、抗炎抗氧化等多重功效[12-16]。全方八药合用，相辅相成，使之抗肿瘤、增强免疫力之功更为显著，此与中医益气解毒之法不谋而合。

3 益气解毒方临床应用举隅

3.1 在鼻咽癌高危人群防护或晚期鼻咽癌治疗中的中医挽救性治疗

田道法教授在治疗鼻咽癌时多以益气解毒方为基础方，临床运用中再根据患者的个体差异随证加减。在鼻咽癌高危人群的防护性治疗及晚期鼻咽癌患者的挽救性治疗中，鉴于大多数情况下均以气虚毒结为主，故治疗主以益气解毒，生津润燥。临床辨证论治上，阳虚体弱者可酌情减少黄连、白花蛇舌草等清热解毒之药的用量，以削减其苦寒之性，着重增加黄芪用量，同时可予党参易太子参，增强补中益气之功，加用白术、山药等益气健脾之品；对于肾阳虚者，还可加用补骨脂、锁阳、淫羊藿、菟丝子等温肾助阳之品以加强补肾温阳祛邪之功；阴虚火旺津伤较甚者，则可加用白芍、麦冬、沙参等生津润燥之品。通过运用益气解毒方对TgN（p53mt-LMP1）/HT 转基因阳性小鼠进行干预后发现益气解毒方可减轻脱氧核糖核蛋白对相关细胞器损伤,维持细胞线粒体功能，保持细胞代谢稳定，维持细胞正常功能，从而逆转癌前病变的进展，同时益气解毒方可下调cyclinD1 蛋白和上调p21 蛋白表达，使细胞周期停滞在G1 期，抑制细胞增殖，从而抑制转基因小鼠鼻咽黏膜癌前病变[17，18]。

3.2 对接受放化疗鼻咽癌患者的减毒增效作用

对于鼻咽癌放化疗后病灶基本消退，或放化疗后正虚邪退毒副作用明显者，此时患者经放化疗攻伐后正气进一步耗伤，加之放疗热毒之邪灼伤津液使之津亏更甚，此阶段重在益气养阴，生津润燥，处以益气解毒方之化裁方益气养阴方加减。具体方药如下：黄芪、党参、枸杞子、麦冬、天花粉、黄连、茯苓、丹参、桔梗、甘草。田教授在原方基础上倍增黄芪、党参用量，酌情减轻黄连用量，同时去白花蛇舌草、加用麦冬及天花粉剂量加强滋阴润燥之效，加以枸杞滋养肾阴，佐以丹参活血以助阴复，桔梗载药上行畅调一身之气，甘草调和诸药。如津液严重耗伤，阴虚火旺者，还可加用鳖甲、龟甲、女贞子滋阴清热之药；若此时邪毒未尽，则可加之重楼、山慈菇、墨旱莲等消肿解毒散结之品；血虚者，加用当归、阿胶、鸡血藤等补血活血之品；后期因放化疗攻伐，口腔黏膜溃疡红肿疼痛者，可酌加射干、山豆根利咽解毒。值得注意的是，在恶性肿瘤中，存在一定体质要素特点与症候表象相矛盾的现象，对于鼻咽癌而言，在放疗中由于放疗热毒攻伐常易出现放射性口咽炎的情况，患者主要表现为局部咽痛，饮食难下，咽干等，此时口咽黏膜充血肿胀，可见散在溃疡，看似为一派热像，但其纵观舌脉象，患者实则仍以虚证为主，此时仍可加用锁阳、淫羊藿、肉桂等补肾温阳之品，可适当配伍利咽解毒之药。临床用药时应纵观整体综合辨证，不可拘泥于局部。

3.3 在鼻咽癌患者疗后康复和复发转移防治中的应用

针对鼻咽癌综合治疗后患者病灶未完全消除者，或经治疗后复发转移者，此时患者多正虚而余毒未清，治疗上应以益气养阴，解毒散结为主。此时予以化裁方之益气养阴解毒方加减。具体方药如下:黄芪、党参、天花粉、黄连、白花蛇舌草、白芍、枸杞、麦冬、沙参、玄参、桔梗、蚤休、甘草。此乃为益气养阴方基础上去茯苓，加入白芍、沙参，易丹参为玄参以增强清热养阴益气解毒之效，同时加用白花蛇舌草及蚤休加强解毒散结之功。如若病灶仍残留较大，还可加入半夏、地龙、山慈菇、莪术增强化痰散结通络之功；头痛者，可加延胡索、川楝子、五灵脂、郁金以行气止痛；若头痛剧烈难以忍受者，酌情加全蝎、蜈蚣通络止痛。

田道法教授以益气解毒方为基础方，临床根据患者病情随证加减，在鼻咽癌的不同阶段根据其证候特点进性针对性的调整处方用药，经临床验证，疗效颇佳。

4 病案举隅

患者，女，72 岁，2021 年1 月16 日因反复鼻塞6 月，加重2 月伴间断鼻出血2 天就诊于湖南中医药大学第一附属医院，完善喉镜、EB 病毒检测及鼻咽部与颈部MRI 后由门诊以“鼻咽部新生物性质待查：鼻咽癌？”收住入院。既往有高血压病史。入院后完善相关检查经鼻咽部活检确诊为鼻咽癌（非角化型鳞癌T2N0M0 分化型）。经我院放疗科医生会诊后于2021 年1 月30 日行第一次放疗，5 次/w，共计拟行33 次根治性放疗（69.96Gy/2.12 Gy/33f）。同时当天就诊于田道法教授门诊，症见鼻塞，时流脓涕，偶有回吸涕中带血，咽干，夜间偶有干咳，乏力，无明显耳内胀闷感，双耳听力稍有下降，无明显头晕头胀，纳寐欠佳，小便尚可，大便稀溏，1～2 次/日。舌暗红而胖大，苔白腻，脉弦细滑。中医结合舌脉象，辨证为颃颡岩之气阴两虚，痰湿瘀阻证，治以益气解毒，养阴生津，化痰散结之法，处以益气解毒方加减，具体方药如下：黄芪15g、党参10g、黄连6g、白花蛇舌草10g、猫爪草10g、半边连10g、南沙参10g、麦冬10g、射干10g、桔梗10g、天花粉10g、土茯苓10g、法半夏10g、山药10g、甘草10g。14 剂，水煎服，日一剂，早晚分服。放疗期间配合予以田教授自拟中药漱口方含漱预防放射性口咽炎。

二诊，2021 年2 月26 日，患者诉鼻塞较前缓解，偶流脓涕，无明显涕中带血，咽干，口腔内少量溃疡，稍疼痛，后枕部阵发性疼痛，以左侧为甚，头晕沉感，无明显视物旋转，乏力，无明显咳嗽咳痰，无畏寒发热、恶心呕吐等不适，食欲不振，夜寐欠安，大小便尚可。舌暗红带蓝，舌体胖大有齿痕，苔白腻，脉弦细滑。患者此时患者正气虚弱而余毒未清，治疗仍以益气解毒为主，辅以化痰散结。患者头痛、头晕考虑患者年老体弱，阳气渐衰，髓海失养，处方时加以填精益髓，活血通窍之药以增强补肾益髓、活血通络之功。具体处方如下：黄连10g、黄芪30g、射干15g、天花粉15g、玄参15g、桔梗10g、土牛膝15g、马鞭草15g、炒苍耳子10g、瓜蒌皮15g、皂角刺15g、锁阳15g、盐补骨脂15g、醋莪术10g、酒苁蓉10g、川芎10g、炒地龙10g、炒枳实10g、姜厚朴10g、天葵子15g。中药7 剂，早晚温服之。

三诊，2021 年3 月5 日，患者诉鼻塞流涕较前明显好转，无涕中带血，头部偶有晕沉感，咽干，口腔内溃疡疼痛，尚可耐受，颈部皮肤色素沉着，无溃破，仍有乏力，精神欠佳，无畏寒发热，食纳一般，夜寐欠佳，大小便尚可。舌暗红带蓝有瘀斑，舌体胖大有齿痕，苔白腻，脉沉弦细滑。此时患者为放疗后期，鼻咽肿块明显缩小，随着肿瘤消耗及放疗耗伤气血阴阳进一步损伤，治疗应以益气温阳，滋阴生津为主，具体方药如下：黄芪20g、黄连5g、射干10g、玄参10g、白芍15g、天花粉15g、锁阳15g、盐补骨脂15g、川芎10g、土牛膝15g、马鞭草15g、天葵子15g、桂枝10g、鹿角霜30g、淫羊藿15g、白芷10g、葛根15g、炒地龙10g、姜黄10g、石菖蒲15g。7 剂，早晚分服。

后期患者每周定期于田教授门诊就诊配合中药治疗直至放疗结束。放疗期间进程顺利，如期完成治疗。放疗后复查电子喉镜示鼻咽部未见明显新生物，鼻咽黏膜干燥，可见黄色痂皮附着。考虑患者年岁较大，又为异地，出院后患者改中药汤剂为口服我院自制中成药鼻咽解毒胶囊继续维持3 个月。随访至今，患者生活状态良好，复查相关检查未见明显复发及转移。

患者虽为高龄，既往体质较弱，气阴亏虚，但放疗期间除口腔部溃疡疼痛及后期头痛、头部晕沉感外未诉其他特殊不适，且局部不良反应相对较轻，较同期放疗患者耐受度明显提高。

经过长期临床数据表明，在综合治疗鼻咽癌时辅助予以益气解毒方加减服用可以减轻患者的不良反应，提高患者耐受度，同时可以增强抗肿瘤之功，提高患者愈后水平。益气解毒方不仅在放化疗期间可起到减毒增效之功，同时对于鼻咽癌高危人群的防治、鼻咽癌早期的治疗以及综合治疗后的康复治疗或复发转移者的治疗均可获得较好的效果。目前以益气解毒方改制加工而成的益气解毒胶囊在临床使用上也取得了较好的疗效。

5 团队研究成果概述

益气解毒方不仅在临床研究中取得了一定的疗效，同时在基础研究领域也取得了较好的成果。本研究团队分别从宏观整体、细胞以及分子水平三个方面进行深入研究，并成功构建了“气虚染毒”病机理论指导下的双转基因（LMP1 基因和p53mt 基因）鼻咽癌自然发病模型，为鼻咽癌发病的“气虚染毒”病机理论研究提供了有效实验工具，能够在模型动物中展示“气虚染毒”过程诱导鼻咽黏膜上皮细胞癌变的病机演变模式并有效考证中药类干预措施的干预效应[19]。同时，研究发现益气解毒方可通过Wnt/β-catenin、MAPK/ERK、CD44/Ras、PI3K/AKT/mTOR 等多通路抑制鼻咽癌细胞的增殖[20-23]，同时还可诱导鼻咽癌细胞自噬促进癌细胞凋亡的作用[24-26]。黄水仙等[27]发现益气解毒方能促进Th17 细胞分化，增强效应细胞因子IFN-γ 和IL-17 分泌，调节肿瘤微环境免疫耐受现象。邹攀等[28]发现益气解毒方君药黄连和黄芪中19 个生物活性成分通过调控95个靶点、参与PI3K-AKT 等信号通路作用于鼻咽癌。通过现代药理学研究进一步验证了益气解毒方在细胞生物学层对鼻咽癌干预的有效性。

6 讨论

对于鼻咽癌的病因各家学说意见不一，但总体离不开“虚、毒、痰、瘀”病机多认为与阴阳失调有关。侯炜[29]认为鼻咽癌发病的病机为“阴亏毒蕴”，营阴亏虚则机体失养，易招致邪气滞留颃颡，其主要在于癌毒破坏了人体本身“阴平阳秘”的动态平衡法则，治疗上应以益气养阴为主，配合予以清热化痰散瘀。周小军等[30]认为鼻咽癌发病病机为“阳明失降”，多好发于五运之金运及六气之阳明燥金。脾胃亏虚，摄纳运化不足，则气血运行涩滞发为岩病。若阳明失降，则相火易燔灼于上和外，导致上焦火热燥象，治疗上应重视清降阳明而补脾胃。何立丽等[31]认为鼻咽癌发病关键病机为先有正气不足，而后邪毒内生，聚集成癌，治疗上主以清热生津。综合诸多医家对鼻咽癌的认识发现，大部分医家均认为内生之毒是导致鼻咽癌发病的关键，是机体在正虚基础上由脏腑功能失调、气血失和、气滞痰凝等多种致病因素蓄积到一定程度后由量变产生质变的结果，既为致病因素，也是病理产物，这乃属中医经典理论范畴。而田道法教授认为包括肿瘤在内，人体大部分疾病的发生发展，都是以禀赋差异所造就的气虚体质为基本前提，在禀赋缺陷基础上机体内环境紊乱，导致了内里邪毒的产生，两者相互作用，导致卫外正气亏虚，机体免疫下降，继而外邪侵袭，加速促进内外合邪，导致疾病的产生，这是“气虚染毒”的根本所在。其中气虚体质是发病的基础内因，脏腑功能紊乱、内稳态失衡所诱发的内毒滋生为次级内因，外感邪毒为外袭之因；内外合邪而诱发的后续病理持续演变进展，则是鼻咽癌发病的总体病机[32]。痰、瘀乃是疾病发生发展过程中的病理产物。因此，在临床辨证论治时，要注重体质的调节，标本兼治，应根据疾病的发展阶段辨证性的用药遣方，以增强中医药抗瘤之功。

7 小结与展望

中医药在肿瘤防治的综合治疗中发挥着不可替代的作用，基于在禀赋思想与体质学说基础上“气虚染毒”学说的提出，益气解毒方经过多年的基础及临床研究，对于治疗不同分期鼻咽癌的疗效不管是在宏观领域还是微观层面都得到了充分验证，使得“气虚染毒”学说体系更加科学具体化，使之成为一套较为成熟的学说体系。同时，田道法教授团队仍在不断探索研究力求寻找新的突破点，以期能够进一步推动中医药的发展，提高对鼻咽癌诊治的综合疗效。

随着生物力学水平的发展，以及高通量芯片测序技术的使用，恶性肿瘤的中医药防治体系将更加规范化、系统化、科学化，为中医药的临床实践提供更有效可靠的循证医学证据，以期能够多途径、多靶点、多效应、全方面抗击恶性肿瘤，这也是我们今后的中医药临床与基础研究的宗旨与目标。