中西医联合治疗儿童变应性鼻炎疗效的Meta分析

胡恒，魏良辰，杨爱真，周舒，张汉文，黄月娥*

（1.皖南医学院弋矶山医院，安徽 芜湖 241001；2.皖南医学院公共卫生学院；3.江苏省盐城市疾病预防控制中心）

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）被定义为鼻咽部一种慢性的、以免疫球蛋白E（IgE）为基础的炎症。典型症状包括鼻塞、鼻漏（前和/或后）、打喷嚏和瘙痒。AR是一种常见疾病，在美国和其他发达国家，儿童和成人的典型发病率为10%～30%之间［1］，且男孩中发病率高于女孩［2］。近一半的患者6岁时出现症状［3］。在6～7岁的学龄儿童中，全球报告的患病率超过8.5%；在13～14岁的青少年中，全球报告的患病率超过14%［4］。中国同龄儿童AR的患病率为10.4%，但每年以0.33%的速度增长［5-6］。AR患儿因其过敏症状大大降低了生活质量［7］，可能会带来沉重的疾病负担，包括疲劳、注意力、学习和记忆缺陷，甚至抑郁［8-10］。导致发生AR的危险因素有过敏性疾病家族史、花粉季节、室内过敏原暴露，以及任何过敏原特异性IgE等［11-12］。目前AR的治疗方法有：（1）避免接触过敏原；（2）药物治疗：单纯西医治疗或中西医联合治疗；（3）免疫治疗；（4）手术治疗。本研究通过检索医学文献，运用循证医学方法，系统性评价近年来中西医联合治疗儿童AR的临床疗效及其安全性，为防治该病提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索PubMed、Embase、Cochrane、CBM、万方医学、知网、维普、中国试验临床注册中心等中外数据库。检索时间为2011年1月1日至2021年10月31日。采用关键词检索方式进行检索。中文关键词包括：（1）儿童或小儿或幼儿或未成年人；（2）过敏性鼻炎或变应性鼻炎或变态反应性鼻炎；（3）中西医结合治疗或中西药治疗。英文关键词包括：（1）Children or child or ped or Kids；（2）Rhinitis，Allergic or Rhinitides，Allergic or Allergic Rhinitides or Allergic Rhiniti；（3）integrated Chinese and Western medicine or integrative medicine or medicine，Chinese traditional。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）2011年1月1日至2021年10月31日以中英文形式公开发表的有关中西医联合治疗儿童AR的原创研究；（2）研究时间、地点明确，研究对象为0～14岁，按明确诊断标准——变应性鼻炎诊断及疗效评定标准［13］、儿童变应性鼻炎诊断和治疗的专家共识［14］、儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南［15］等，经医师确诊过的AR患儿，临床症状均为喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞；体征以双侧鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔有水样分泌物；（3）按变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案［16］、变应性鼻炎诊断及疗效评定标准等明确标准进行评价疗效，对治疗前后的单个症状评分和（或）鼻部、眼部、哮喘症状总评分的改善情况对疗效进行评价；（4）对照组采用常规单纯西药治疗，治疗组在对照组基础上联合中药治疗；（5）研究类型为随机对照试验研究（RCT）；（6）已公开发表的论著。

排除标准：（1）样本量小于20，且重复发表的文献；（2）文献质量较差，无法提取原始数据的文献；（3）综述、摘要、信件、病例报告、病例系列报告和动物实验。

1.3 数据提取与整理 2名研究人员根据纳入标准独立筛选了每个记录的标题/摘要。对于标题/摘要难以区分的记录，检索全文进行进一步评估。最后，通过2名研究人员之间的讨论或与第3位研究人员之间的协商，解决任何分歧。从文献中提取的内容主要包括：作者、文献发表时间、样本量、性别、年龄、病程、疗程、干预措施、诊断标准、疗效标准和结局指标等。

1.4 文献质量评价 按照Jadad评分量表［17］对所有纳入文献进行质量评价，按文献随机序列产生、分配隐藏、盲法及有否描述研究参与者撤出或退出详情等评分。总分4～7分为高质量研究，1～3分为低质量研究。

1.5 统计学方法 选用Stata 16.0软件对观察指标进行Meta系统分析，计算危险差（risk difference，RD）、标准化均数差（standardized mean difference，SMD）或均数差（mean difference，MD），所有效应量均以95%可信区间（Confidence intervals，CI），以P＜0.05表示差异有统计学意义，同时进行异质性检验，当各个研究间P＞0.1，I2＜50%，同时满足时，表示效应量同质，采用固定效应模型进行分析；如果P≤0.1，I2≥50%，则表示存在异质性，选择随机效应模型。文献发表偏倚采用Begg's及Egger's检验进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照纳入标准初步检索出174篇文献，经过剔除重复文献，阅读标题、摘要，通读全文后，对数据有误、诊疗方案等不符合此次研究的文献进行排除，最终获得18篇论文。具体流程如图1所示。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 本研究共纳入18项RCT试验，共1865例，治疗组938 例，对照组927例，最大样本量为160例，最小样本量为60例，2组患者性别、年龄、病程长短等基线资料差异均无统计学意义；18篇文献中均明确指出随机分配，9篇文献报告了随机分配方法，其中8篇报告了数字表法，1篇为抽签法；9篇未描述随机分配方法。具体文献基本特征及Jadad得分见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 18篇文献中总病例1865例，其中脱落4例，共计1861例报告了2组药物治疗儿童AR有效率，依据疗效判断标准，分为4个亚组进行分析。9个研究［18,26-28,30,33,37,40,43］参照变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案分为一组，3个研究［31,36,44］参照变应性鼻炎诊断和治疗指南分为一组，3个研究［19,24,29］参照变应性鼻炎诊断及疗效评定标准分为一组，3个研究［21,34,38］则分为其他组。各亚组之间异质性检验均为P＞0.1，I2＜50%，提示各个研究之间异质性小，采用固定效应模式，结果提示，中西医联合治疗儿童AR的总有效率提高15%（RD=0.15，95%CI：0.12～0.19），差异有统计学意义（P＜0.05），提示中西医联合治疗儿童AR的疗效优于单纯西医治疗。见图2。

2.3.2 鼻部症状体征积分 有4篇［21,28,31,37］文献采用临床症状评分方法，对鼻部症状分别从喷嚏、鼻塞、鼻痒、流涕4个方面进行评价，其中3篇［21,28,37］研究鼻部体征积分；3篇［30,40,43］研究采用鼻部临床症状总评分法，对纳入研究的鼻部体征总体进行评价。鼻部体征、喷嚏、鼻塞、鼻痒、流涕以及临床症状总积分异质性高（P＜0.1，且I2＞50%），其中鼻部体征、喷嚏、临床症状总积分之间的Meta分析结果示I2均大于90%，P＜0.1，异质性较大，选择随机效应模型，结果显示，治疗组与对照组相比较，在改善鼻塞、流涕方面均存在一定优势（P＜0.05）。见表2。

2.3.3 不良反应 共有5篇［30,33,34,36,38］文献报道了不良反应，共纳入患者464例，其中治疗组233例，对照组184例。各研究间不存在异质性（P=0.39，I2=2.8%），故采用固定效应模型。结果显示，中西医联合疗法与单纯西医治疗儿童AR相比，不良反应差异无统计学意义（RD=-0.04，95%CI：-0.10～0.01，P=0.138）。见图3。

图3 不良反应发生率森林图

2.3.4 敏感性分析 对纳入的18个研究逐个剔除后，与未剔除前的结果进行比较，结果稳定性较好。见图4。

图4 中西医联合治疗儿童AR的敏感性分析

2.3.5 发表偏倚分析 通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图对称，表明不存在发表偏倚。见图5。

图5 发表偏倚漏斗图

Begg's偏倚检验Z=3.45、P=0.001，Egger's偏倚检验Z=3.71、P=0.002，说明本次研究的18篇文献存在一定的发表偏倚，需要通过剪补法对偏倚进行处理，结果显示：正方形的6个点表示未来需要继续纳入结果接近作者李蓉［18］、林甦［19］、吴新春［26］、张爱军［27］、吴婷婷［34］、孙欣欣［38］研究结果类似的6篇文献，从而消除发表偏倚。见图6。

图6 剪补后的漏斗图

3 讨论

儿童AR以青少年患病者居多，随着工业化程度进展，该病患病率趋势呈上升状态。该病病理状态为炎性介质释放导致血管收缩，毛细血管通透性增高，副交感神经活性增高，腺体增生、分泌旺盛（涕多），感觉神经敏感增强（喷嚏连续发作）。当鼻黏膜的超敏状态时，接触吸入性抗原，以尘螨和花粉最常见，极易诱发AR［45-46］。中医学认为，儿童AR属于“鼻鼽”、“鼽嚏”、“嚏”等范围［31,33］，其主要病机为肺气亏虚，卫表不固，外感风邪，首犯鼻窍，肺气不得宣利，津液停聚，而致喷嚏流涕，发为此症［47］。目前临床西医治疗主要是对症治疗，控制临床症状，减轻局部炎症反应，多使用鼻用盐水冲洗剂，鼻内用类固醇喷雾剂和抗组胺类药鼻喷剂、口服的白三烯受体拮抗剂等疗法［41］；而中医在西医治疗的基础上从调理入手，清热解毒，宣肺清窍，以治其本。其中中药中含有苍耳子、防风、丹参、麻黄、白术等成分，具有祛风散寒、升阳通窍，可有效抗炎、改善鼻部症状及通气、提高机体免疫力等，充分发挥中医学整体辨证、标本兼治优势［48］。本研究Meta分析显示，中西医联合治疗儿童AR的总有效率提高15%（RD=0.15，95%CI：0.12～0.19，P＜0.05），亚组分析提示中西医联合用药，在改善鼻塞、流涕方面均存在一定优势，可有效缓解患儿临床症状。但在鼻部体征、喷嚏、临床症状总积分研究中出现的异质性较大，原因可能有：用药方案和剂量、用药方法、研究年份不同、疗程长短、病情轻重也不尽相同，且疗效标准及量化评分不一，有的研究未阐明具体评分要求，文献质量也参差不一。在用药安全性方面，有4篇文献报道了不良反应，显示头疼、嗜睡、口干、恶心呕吐等临床表现，未见严重不良反应发生。本次研究结果与廖欣婷［49］研究结果一致，在中西医联合治疗儿童AR总有效率及改善鼻部症状上差异具有统计意义，改善鼻部体征方面无明显差异。综上所述，中西医联合治疗儿童AR被证明可以用于临床实践中，然而受文献数量限制，今后需要高质量的RCT来评价中西医联合用药对儿童AR的治疗效果，特别是在不同的地区人种试验中，其药物疗效及安全性有待进一步证实。

最后需要提出的是，本研究质量受以下几点因素影响：（1）大多数纳入的试验在方法学设计方面存在缺陷，文献质量参差不齐，原始研究偏倚风险普遍较高，大部分试验并未阐明是否盲法，随机分配方法原则及细节、分配隐藏方法，提取和样本量估计的报告不充分，且各研究的具体中药方剂、疗程、剂量大小、中医证型均各不相同，临床异质性大；（2）研究中没有对AR患儿进行年龄分层和性别分类，导致本研究无法对各年龄阶段患儿的患病率进行分层分析和性别分类分析。上述各方面的问题都有待于在未来的临床研究中用更多更高质量的临床试验来进一步佐证其联合用药的有效性及安全性。