老年患者服用抗凝药导致严重肝功能损伤一例

朱业,顾翔*,刘佳

(1扬州大学临床医学院内科学系,江苏 扬州225001;2苏北人民医院心血管内科,江苏 扬州 225001;3苏北人民医院药学部,江苏 扬州 225001)

1 临床资料

患者,男性,67岁,既往有高血压和脑梗死病史,因心悸1周来江苏省苏北人民医院就诊。心电图示心房扑动(图1),天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)30U/L,丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)9U/L,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase , ALP) 69U/L。超声心动图显示左心房、右心房偏大,左室射血分数51%,三尖瓣轻中度返流。肌酐(creatinine, Cr) 107.0μmol/L,尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)7.85mmol/L,CHA2DS2-VASc评分4分。2018年1月15日开始予以华法林1.25mg,每晚1片,抗凝治疗。2018年2月14日起调整华法林剂量予以2.5mg,每晚1片,口服治疗。2018年3月29日患者出现鼻出血,无其他临床症状,否认有特殊药物、化学原料及毒物接触史。体格检查及凝血功能未见明显异常。国际标准化比值(international normalized ratio, INR)为1.21,凝血酶原时间(prothrombin time, PT)为15.3。血检显示肝功能: AST 332U/L,ALT 211U/L,ALP 66U/L。甲、乙、丙、戊型肝炎,人类疱疹病毒,巨细胞病毒及自身抗体,免疫球蛋白七项均阴性。腹部彩色多普勒超声检查示肝小囊肿,无脂肪变性及胆道梗阻征象(图2)。因患者使用华法林抗凝,有出血风险,故未行肝活检检查。于2018年4月3日行房扑射频消融术。术后复查AST 249U/L,ALT 199U/L,ALP 61U/L。起初我们观察到肝酶水平随着华法林剂量的降低而降低。患者合并高血压病,同期联用缬沙坦胶囊每日80mg治疗,缬沙坦胶囊无引起肝功能损伤的不良反应报道。患者无肝脏基础疾病,排除其他药物影响后,怀疑为华法林所致的肝功能异常。2018年5月9日,我们停止华法林抗凝治疗。停用华法林治疗3个月后,患者ALT和AST水平降至正常。RUCAM评分为7分[华法林诱导药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的可能性大],R值为9.59,提示肝细胞损伤。肝酶谱的变化详见图3。

图1 心电图示心房扑动

图2 腹部肝胆超声检查

图3 患者服用华法林后肝酶含量随时间的变化情况

1年后,患者的心房扑动复发。考虑到新型口服抗凝剂(new oral anticoagulants, NOACs)的肝脏损伤率低于华法林,于2019年11月12日改用利伐沙班每日10mg治疗。治疗28d后,血检再次显示肝损伤: AST 572U/L,ALT 244U/L,ALP 82U/L,总胆红素(total bilirubin, TBIL) 37.8μmol/L,直接胆红素(direct bilirubin, DBIL) 17.2μmol/L。同时,患者出现明显的巩膜黄染,利伐沙班治疗期间临床症状较华法林治疗时明显。停止利伐沙班治疗32d后,肝酶水平(ALT和AST)下降到正常水平。考虑患者心源性脑梗死病史抗凝治疗的必要性,再次尝试服用利伐沙班3d,结果肝酶再次升高(AST 113U/L,AST 96U/L,ALP 79U/L),停药1周后肝酶再次降至正常水平,高度怀疑利伐沙班引起的DILI。RUCAM评分为9分(高度可能是利伐沙班诱导的DILI),R值为7.44,提示肝细胞损伤。肝酶的变化,详见图4。

图4 患者服用利伐沙班后肝酶含量随时间的变化情况

随访1年后患者临床症状稳定,服用缬沙坦、倍他乐克缓释片治疗,复查肝功能指标维持正常。

2 讨 论

本文报告了1例罕见的口服抗凝药物治疗房扑引起的肝功能损伤的病例。既往因口服抗凝药物引起肝损伤的病例报道很少。一项回顾性队列研究发现使用华法林的患者(n=9101)中未发现DILI患者[1]。但在一项队列研究中,纳入了13698例患者,其中141例(2.1%)NOACs使用者和232例(3.4%)华法林使用者发生了肝损伤[2]。虽然NOACs的肝损伤率低于华法林,但本例患者在服用利伐沙班后仍然存在肝损伤,且肝损伤发病时间较早,临床症状较明显。

DILI的发病机制复杂多样,根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型(ALT≥3U且R≥5)、胆汁淤积型(ALP≥2U且R≤2)、混合型(ALT≥3U,ALP≥2U且2

Raschi等[9]计算了美国食品药品监督管理局不良事件报告的新型口服抗凝药和华法林引起肝损伤的发生率,达比加群和利伐沙班的DILI分别约为3.7%和1.7%。达比加群在美国上市前后,华法林导致的DILI分别为2.5%和2.3%。年龄(>65岁)和性别(女性)被认为是口服抗凝剂发生肝损伤的主要危险因素[10,11]。本病例为老年患者,因抗凝及出血风险未行肝活检,但结合肝损伤分型及RUCAM评分提示肝细胞损伤,可能为DILI。本病例提示,当患者口服一种抗凝药物造成肝功能损伤时,改用其他口服抗凝药物后仍可能出现肝功能异常。因此,对于这类患者,应谨慎使用其他口服抗凝药物。

综上,华法林与利伐沙班口服抗凝治疗造成严重肝损伤的病例在临床上并不多见。因此,本例报道的患者将有利于加强临床医师对DILI的认识,提高口服抗凝药物治疗的安全性。使用口服抗凝药物可能引起DILI,在临床应用时需加强患者的肝功能监护。